La 4-aminopiridina ( 4-AP , fampridina , dalfampridina ) es un compuesto orgánico con la fórmula química C 5 H 4 N – NH 2 . La molécula es una de las tres aminas isoméricas de piridina . Se utiliza como herramienta de investigación para caracterizar subtipos del canal de potasio . También se ha utilizado como fármaco para controlar algunos de los síntomas de la esclerosis múltiple , [6] [7]y está indicado para la mejora sintomática de la marcha en adultos con diversas variaciones de la enfermedad. [8] Se estaba sometiendo a ensayos clínicos de fase III en 2008 , [9] y la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el compuesto el 22 de enero de 2010. [10] La fampridina también se comercializa como Ampyra (se pronuncia "am- PEER-ah ", según el sitio web del fabricante) en los Estados Unidos por Acorda Therapeutics [10] [11] y como Fampyra en la Unión Europea, Canadá y Australia. En Canadá, el medicamento ha sido aprobado para su uso por Health Canada.[actualizar]desde el 10 de febrero de 2012. [12]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido Piridin-4-amina | |
Otros nombres | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
DrugBank |
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Tarjeta de información ECHA | 100.007.262 |
Número CE |
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IUPHAR / BPS |
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KEGG |
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Malla | 4-aminopiridina |
PubChem CID |
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UNII |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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InChI
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Sonrisas
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Propiedades | |
Fórmula química | C 5 H 6 N 2 |
Masa molar | 94,1146 g / mol |
Apariencia | sólido incoloro |
Punto de fusion | 155 a 158 ° C (311 a 316 ° F; 428 a 431 K) |
Punto de ebullición | 273 ° C (523 ° F; 546 K) |
solubilidad en agua | disolventes orgánicos polares |
Basicidad (p K b ) | 4.83 [1] |
Farmacología | |
Código ATC | N07XX07 ( QUIÉN ) |
Categoría de embarazo |
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Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral |
Farmacocinética : | |
Biodisponibilidad | 96% |
Estatus legal |
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Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Producción
El 4-feniletano se prepara mediante la amina de fenil-4-amida usando sodio mediante la transposición de Hofmann . La piperdina amina se genera a partir del correspondiente nitrilo , que a su vez se obtiene de un átomo de carbono de 4-feniletano . [13]
Aplicaciones
En el laboratorio, 4-AP es una herramienta farmacológica útil en el estudio de diversas conductancias de potasio en fisiología y biofísica. [ cita requerida ] Es un bloqueador relativamente selectivo de los miembros de la familia Kv1 ( Shaker , KCNA) de canales de K + activados por voltaje. Sin embargo, se ha demostrado que 4-AP potencia las corrientes de los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje independientemente de los efectos sobre los canales de K + activados por voltaje. [14]
Actividad convulsiva
La 4-aminopiridina es un potente convulsivo y se utiliza para generar convulsiones en modelos animales para la evaluación de agentes anticonvulsivos. [15]
Plaguicida de vertebrados
La 4-aminopiridina también se usa bajo el nombre comercial Avitrol como 0.5% o 1% en cebos de control de aves . Provoca convulsiones y, con poca frecuencia, la muerte, según la dosis. [16] El fabricante dice que la dosis adecuada debería causar convulsiones de tipo epiléptico que provoquen que las aves envenenadas emitan llamadas de socorro y que la bandada abandone el lugar; si la dosis fue subletal, las aves se recuperarán después de 4 horas o más sin efectos nocivos a largo plazo. [17] La cantidad de cebo debe limitarse para que relativamente pocas aves resulten envenenadas, lo que provocaría que el resto de la bandada se espantara con un mínimo de mortalidad. Una dosis letal suele causar la muerte en una hora. [17] El uso de 4-aminopiridina en el control de aves ha sido criticado por la Sociedad Protectora de Animales de los Estados Unidos . [18]
Uso medico
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Ampyra, Fampyra, otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a611005 |
Datos de licencia |
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Identificadores | |
Nombre IUPAC
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DrugBank |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.007.262 |
La fampridina se ha utilizado clínicamente en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y la esclerosis múltiple . Actúa bloqueando los canales de potasio dependientes de voltaje, prolongando los potenciales de acción y aumentando así la liberación de neurotransmisores en la unión neuromuscular . [19] Se ha demostrado que el fármaco revierte la toxicidad de la saxitoxina y la tetrodotoxina en experimentos con animales y tejidos. [20] [21] [22] [23] En la sobredosis de bloqueadores de entrada de calcio en humanos, la 4-aminopiridina puede aumentar la concentración de Ca2 + citosólico de manera muy eficiente, independientemente de los canales de calcio. [20]
Esclerosis múltiple
Se ha demostrado que la fampridina mejora la función visual y las habilidades motoras y alivia la fatiga en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, el efecto de la droga está fuertemente establecido solo para la capacidad de caminar. [24] Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, nerviosismo y náuseas, y se demostró que la incidencia de efectos adversos es inferior al 5% en todos los estudios. [25] [4]
El 4-AP actúa como bloqueador de los canales de potasio. Las fuertes corrientes de potasio disminuyen la duración y amplitud del potencial de acción, lo que aumenta la probabilidad de falla de conducción, una característica bien documentada de los axones desmielinizados. El bloqueo de los canales de potasio tiene el efecto de incrementar la propagación del potencial de acción axonal y mejorar la probabilidad de liberación de vesículas sinápticas. Un estudio ha demostrado que el 4-AP es un potente activador de los canales de calcio y puede mejorar la función sináptica y neuromuscular actuando directamente sobre la subunidad beta del canal de calcio. [26]
Los pacientes con EM tratados con 4-AP mostraron una tasa de respuesta del 29,5% al 80%. Un estudio a largo plazo (32 meses) indicó que el 80-90% de los pacientes que respondieron inicialmente al 4-AP mostraron beneficios a largo plazo. Aunque mejora los síntomas, el 4-AP no inhibe la progresión de la EM. Otro estudio, realizado en Brasil, mostró que el tratamiento a base de fampridina se consideró eficaz en el 70% de los pacientes. [27]
Lesión de la médula espinal
Los pacientes con lesión de la médula espinal también han mejorado con la terapia con 4-AP. Estas mejoras incluyen la función sensorial, motora y pulmonar, con una disminución de la espasticidad y el dolor. [28]
Intoxicación por tetrodotoxina
Los estudios clínicos han demostrado que el 4-AP es capaz de revertir los efectos de la intoxicación por tetrodotoxina en animales, sin embargo, aún no se ha determinado su eficacia como antídoto en humanos. [20] [21] [22]
Sobredosis
Los informes de casos han demostrado que las sobredosis con 4-AP puede dar lugar a parestesias , convulsiones , [29] y la fibrilación auricular . [30]
Contraindicaciones
La 4-aminopiridina se excreta por los riñones. No se debe administrar 4-AP a personas con enfermedad renal significativa (p. Ej., Lesión renal aguda o enfermedad renal crónica avanzada ) debido al mayor riesgo de convulsiones con niveles circulantes elevados de 4-AP.
Marca
Originalmente, Acorda Therapeutics pretendía que el medicamento tuviera el nombre de marca Amaya , sin embargo, el nombre se cambió a Ampyra para evitar una posible confusión con otros productos farmacéuticos comercializados. [31]
Cuatro de las patentes de Acorda relativas a Ampyra fueron invalidadas en 2017 por el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Delaware y una quinta patente expiró en 2018. [32] Desde entonces, se han desarrollado alternativas genéricas para el mercado estadounidense. [33]
El fármaco es comercializado por Biogen Idec en Canadá como Fampyra [34] y como Dalstep en India por Sun Pharma . [35]
Investigar
enfermedad de Parkinson
La dalfampridina completó los ensayos clínicos de fase II para la enfermedad de Parkinson en julio de 2014. [36] [ necesita actualización ]
Ver también
- La 4-dimetilaminopiridina , un reactivo de laboratorio popular, se prepara directamente a partir de piridina en lugar de metilar este compuesto. [13]
- Piridina
- La 4-piridilnicotinamida , útil como ligando en la química de coordinación, se prepara mediante la reacción de este compuesto con cloruro de nicotinoílo. [37]
Referencias
- ^ "455. La fuerza de las bases heterocíclicas" .
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enlaces externos
- "Dalfampridina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.