Fluorouracilo
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Fluorouracilo
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Fluorouracilo-de-xtal-3D-bs-17.png
Datos clinicos
Pronunciación/ ˌ f l ʊər oʊ j ʊər ə s ɪ l / [1]
Nombres comercialesAdrucil, Carac, Efudex, Efudix, otros
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682708
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : D

  • D (IV), X (tópico) ( EE . UU. )
Vías de administraciónIV (infusión o bolo ) y tópico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad28 al 100%
Enlace proteico8 a 12%
MetabolismoIntracelular y hepática ( mediada por CYP )
Vida media de eliminación16 minutos
Excreciónriñón
Identificadores
  • 5-fluoro-1 H , 3 H -pirimidina-2,4-diona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.000.078 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 4 H 3 F N 2 O 2
Masa molar130,078  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Punto de fusion282–283 ° C (540–541 ° F)
  • O = C1NC (= O) NC = C1F
  • InChI = 1S / C4H3FN2O2 / c5-2-1-6-4 (9) 7-3 (2) 8 / h1H, (H2,6,7,8,9) chequeY
  • Clave: GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N chequeY
  (verificar)

El fluorouracilo ( 5-FU ), vendido bajo la marca Adrucil entre otros, es un medicamento de quimioterapia citotóxico que se usa para tratar el cáncer . [2] Por inyección intravenosa , se utiliza para el tratamiento del cáncer colorrectal , cáncer de esófago , cáncer de estómago , cáncer de páncreas , cáncer de mama y cáncer de cuello uterino . [2] Como crema, se usa para la queratosis actínica , el carcinoma de células basales y las verrugas cutáneas . [3][4]

Los efectos secundarios del uso por inyección son comunes. [2] Pueden incluir inflamación de la boca, pérdida del apetito, recuentos bajos de células sanguíneas , caída del cabello e inflamación de la piel. [2] Cuando se usa como crema, generalmente ocurre irritación en el sitio de aplicación. [3] El uso de cualquiera de las formas durante el embarazo puede dañar al bebé. [2] El fluorouracilo pertenece a las familias de medicamentos antimetabolitos y análogos de pirimidina . [5] [6] No está del todo claro cómo funciona, pero se cree que implica bloquear la acción de la timidilato sintasa y, por lo tanto, detener la producción de ADN .[2]

El fluorouracilo fue patentado en 1956 y entró en uso médico en 1962. [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8]

Usos médicos

Efecto del tratamiento cutáneo tópico con crema de 5-fluorouracilo después de 30 días, antes del inicio de la fase de cicatrización (meses dos y tres)

El fluorouracilo se ha administrado por vía sistémica para los cánceres anal , de mama , colorrectal , esofágico , de estómago , de páncreas y de piel (especialmente cánceres de cabeza y cuello ). [9] También se ha administrado por vía tópica (en la piel) para las queratosis actínicas , los cánceres de piel y la enfermedad de Bowen [9] y como gotas para los ojos para el tratamiento de la neoplasia escamosa de la superficie ocular. [10] Otros usos incluyen inyecciones oculares en una ampolla de trabeculectomía creada previamente para inhibir la cicatrización y causar cicatrización del tejido, permitiendo así un flujo de humor acuoso adecuado para reducir la presión intraocular.

Contraindicaciones

El fluorouracilo está contraindicado en pacientes gravemente debilitados y en pacientes con supresión de la médula ósea debido a radioterapia o quimioterapia. [11] Asimismo, está contraindicado en mujeres embarazadas o en período de lactancia. [11] También debe evitarse en pacientes que no padecen enfermedades malignas. [11]

Efectos adversos

Los efectos adversos por frecuencia incluyen: [9] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]

Durante el uso sistémico

Común (> 1% de frecuencia):

  • Náusea
  • Vómitos
  • Diarrea (consulte los detalles a continuación)
  • Mucositis
  • Dolor de cabeza
  • Mielodepresión (consulte los detalles a continuación)
  • Alopecia (caída del cabello)
  • Fotosensibilidad
  • Síndrome mano-pie
  • Erupción maculopapular
  • Picar
  • Cardiotoxicidad (consulte los detalles a continuación)
  • Hipo persistente
  • Trastornos del estado de ánimo (irritabilidad, ansiedad, depresión).

Poco frecuentes (frecuencia de 0,1 a 1%):

  • Esofagitis
  • Ulceración y sangrado gastrointestinal
  • Proctitis
  • Trastornos de las uñas
  • Pigmentación de las venas
  • Confusión
  • Síndrome cerebeloso
  • Encefalopatía
  • Cambios visuales
  • Fotofobia
  • Lagrimeo (la expulsión de lágrimas sin ningún motivo emocional o fisiológico)

Raras (<0,1% de frecuencia):

  • Anafilaxia
  • Reacciones alérgicas
  • Fiebre sin signos de infección.

La diarrea es grave y puede limitar la dosis y se agrava con el tratamiento concomitante con folinato cálcico . [9] La neutropenia tiende a alcanzar su punto máximo alrededor de 9 a 14 días después de comenzar el tratamiento. [9] La trombocitopenia tiende a alcanzar su punto máximo alrededor de 7 a 17 días después del comienzo del tratamiento y tiende a recuperarse unos 10 días después de su pico. [9] La cardiotoxicidad es un efecto secundario bastante común, pero por lo general esta cardiotoxicidad es solo angina o síntomas asociados con espasmo de la arteria coronaria , pero en aproximadamente el 0.55% de los que reciben el fármaco desarrollará cardiotoxicidad potencialmente mortal. [19] La cardiotoxicidad potencialmente mortal incluye: arritmias, taquicardia ventricular y paro cardíaco , secundarios a isquemia transmural. [19]

Durante el uso tópico

[9] [14]

Común (> 1% de frecuencia):

  • Dolor local
  • Picazón
  • Incendio
  • Escozor
  • Costras
  • Llanto
  • Dermatitis
  • Fotosensibilidad

Poco frecuentes (frecuencia de 0,1 a 1%):

  • hiper o hipopigmentación
  • Cicatrices

Daño neurológico

El prospecto de Estados Unidos advierte que se ha observado síndrome cerebeloso agudo después de la inyección de fluorouracilo y que puede persistir después de suspender el tratamiento. Los síntomas incluyen ataxia , nistagmo y dismetría . [20]

Posible sobredosis

Hay muy poca diferencia entre la dosis mínima eficaz y la dosis máxima tolerada de 5-FU, y el fármaco presenta una marcada variabilidad farmacocinética individual. [21] [22] [23] Por lo tanto, una dosis idéntica de 5-FU puede resultar en una respuesta terapéutica con una toxicidad aceptable en algunos pacientes y una toxicidad inaceptable y posiblemente potencialmente mortal en otros. [21] Tanto la sobredosis como la infradosificación son motivo de preocupación con el 5-FU, aunque varios estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con 5-FU reciben infradosificación según el estándar de dosificación actual, el área de superficie corporal (BSA). [24] [25] [26] [27]Las limitaciones de la dosificación basada en BSA impiden que los oncólogos puedan valorar con precisión la dosis de 5-FU para la mayoría de los pacientes individuales, lo que da como resultado una eficacia del tratamiento subóptima o una toxicidad excesiva. [24] [25]

Numerosos estudios han encontrado relaciones significativas entre las concentraciones de 5-FU en el plasma sanguíneo y los efectos deseables o indeseables en los pacientes. [28] [29] Los estudios también han demostrado que la dosificación basada en la concentración de 5-FU en plasma puede aumentar en gran medida los resultados deseables al tiempo que minimiza los efectos secundarios negativos de la terapia con 5-FU. [24] [30] Una de esas pruebas que ha demostrado monitorear con éxito los niveles plasmáticos de 5-FU y que "puede contribuir a mejorar la eficacia y seguridad de las quimioterapias basadas en 5-FU de uso común" es la prueba My5-FU. [26] [31] [32]

Interacciones

Debe evitarse su uso en pacientes que reciben medicamentos que se sabe que modulan la dihidropirimidina deshidrogenasa (como el medicamento antivírico sorivudina ). [11] También puede aumentar el INR y los tiempos de protrombina en pacientes que toman warfarina . [11] La eficacia del fluorouracilo disminuye cuando se usa junto con alopurinol , que puede usarse para disminuir la estomatitis inducida por fluorouracilo mediante el uso de enjuague bucal de alopurinol. [33]

Farmacología

Farmacogenética

La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es responsable del metabolismo desintoxicante de las fluoropirimidinas, una clase de fármacos que incluye 5-fluorouracilo, capecitabina y tegafur . [34] Las variaciones genéticas dentro del gen DPD ( DPYD ) pueden conducir a una actividad de DPD reducida o ausente, y los individuos que son heterocigotos u homocigotos para estas variaciones pueden tener una deficiencia de DPD parcial o completa ; se estima que el 0,2% de las personas tiene una deficiencia completa de DPD . [34] [35]Aquellos con deficiencia parcial o completa de DPD tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad farmacológica grave o incluso mortal cuando se tratan con fluoropirimidinas; ejemplos de toxicidades incluyen mielosupresión , neurotoxicidad y síndrome mano-pie . [34] [35]

Mecanismo de acción

El 5-FU actúa de varias formas, pero principalmente como inhibidor de la timidilato sintasa (TS) . La interrupción de la acción de esta enzima bloquea la síntesis del timidilato de pirimidina (dTMP) , que es un nucleótido necesario para la replicación del ADN . La timidilato sintasa metila el monofosfato de desoxiuridina (dUMP) para formar el monofosfato de timidina (dTMP). La administración de 5-FU causa escasez de dTMP, por lo que las células cancerosas que se dividen rápidamente sufren la muerte celular a través de la muerte sin timina . [36] El folinato de calcio proporciona una fuente exógena de folinatos reducidos y, por lo tanto, estabiliza el complejo 5-FU-TS, lo que mejora la citotoxicidad del 5-FU. [37]

Historia

En 1954, Abraham Cantarow y Karl Paschkis descubrieron que los tumores hepáticos absorbían el uracilo radiactivo más fácilmente que las células hepáticas normales. Charles Heidelberger , que había descubierto anteriormente que el flúor en el ácido fluoroacético inhibía una enzima vital, pidió a Robert Duschinsky y Robert Schnitzer en Hoffmann-La Roche que sintetizaran fluorouracilo. [38] Algunos le dan crédito a Heidelberger y Duschinsky por el descubrimiento de que el 5-fluorouracilo inhibía notablemente los tumores en ratones. [39] El informe original de 1957 [40] [41] en Naturetiene a Heidelberger como autor principal, junto con NK Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, RJ Schnitzer, E. Pleven y J. Scheiner. [42] En 1958, Anthony R. Curreri, Fred J. Ansfield , Forde A. McIver, Harry A. Waisman y Charles Heidelberger informaron sobre los primeros hallazgos clínicos de la actividad del 5-FU en el cáncer en humanos. [43]

Análogos naturales

En 2003, los científicos aislaron derivados del 5-fluorouracilo, compuestos estrechamente relacionados, de la esponja marina Phakellia fusca recolectada alrededor de la isla Yongxing de las islas Xisha en el mar de China Meridional . Esto es significativo porque los compuestos orgánicos que contienen flúor son raros en la naturaleza, y también porque no se encuentra con frecuencia que los medicamentos contra el cáncer artificiales tengan análogos en la naturaleza . [44]

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .

Nombres

El nombre "fluorouracilo" es el nombre INN , USAN , USP y BAN . A menudo se utiliza la forma "5-fluorouracilo"; muestra que hay un átomo de flúor en el quinto carbono de un anillo de uracilo .

Referencias

  1. ^ "Fluorouracilo - Definición y más del diccionario gratuito Merriam-Webster" . Archivado desde el original el 29 de noviembre de 2014 . Consultado el 19 de noviembre de 2014 .
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Otras lecturas

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enlaces externos

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