En enzimología , una 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) ( EC 4.2.3.12 ) es una enzima que cataliza la siguiente reacción química :
6-piruvoiltetrahidropterina sintasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.2.3.12 | |||||||
No CAS. | 97089-82-2 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Trifosfato de 7,8-dihidroneopterina 6-piruvoiltetrahidropterina + trifosfato
Esta reacción es el segundo paso (mostrado arriba) en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina a partir de GTP, que se usa como cofactor en la síntesis de aminoácidos aromáticos monooxigenasas y óxido nítrico sintasa [1] [2] PTPS convierte 7,8-dihidroneopterina trifosfato a 6-piruvoiltetrahidropterina (PTP) a través de la pérdida del grupo trifosfato, una reducción estereoespecífica del doble enlace entre el nitrógeno superior derecho y el carbono en el anillo del trifosfato de la derecha, la oxidación de los grupos hidroxilo ubicados en el primer y segundos carbonos de la cadena lateral, y una transferencia de hidrógeno catalizada por una base interna . [3] ] La 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) se puede encontrar en el citoplasma así como en el núcleo de las células según estudios inmunohistoquímicos realizados. También se ha encontrado que en especies superiores, la 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) puede sufrir una modificación postraduccional .
Esta enzima participa en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina .
Nomenclatura
Esta enzima pertenece a la familia de las liasas , en concreto, aquellas liasas carbono-oxígeno que actúan sobre los fosfatos. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 6 - [(1S, 2R) -1,2-dihidroxi-3-trifosfoxipropil] -7,8-dihidropterina trifosfato-liasa (6-piruvoil-5,6,7,8-tetrahidropterina -formando). Otros nombres de uso común incluyen 2-amino-4-oxo-6 - [(1S, 2R) -1,2-dihidroxi-3-trifosfoxipropil] -7,8- y dihidroxiptéridin trifosfato liasa.
Estructura
La 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) es un hexámero con simetría D 3 y dimensiones de 60 × 60 × 60 A ̊. [4] Está compuesto por subunidades idénticas formadas por un dímero de trímeros . Un barril b antiparalelo de 12 hebras está formado por el trímero de dímeros y crea un poro dentro de PTPS, con un diámetro de 6 a 12 A ̊. [4] [5] Los trímeros están conectados por contacto entre las láminas β de monómeros, que son perpendiculares entre sí, separados por menos de 4 Angstroms y conectados en tres ubicaciones: residuos 20-24, 48-51 y 89 –91. [4]
Un sitio activo enzimático se encuentra donde los tres monómeros se unen en cada subunidad del hexámero. Tres residuos de histidina : His23, His48 e His50 crean un sitio de unión de metal de transición donde se une Zn (II) y es la causa de la actividad enzimática [6] en el centro del poro. [5] [7] Por encima del ion Zn (II) están GluA133 y CysA42, que son catalíticamente importantes porque están cerca del metal pero no se unen a él. [5] La falta de unión implica que el sustrato se une al Zn (II) dentro del poro durante la catálisis. [7]
Genética
Esta enzima 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa está codificada por el gen PTS . Una mutación en el gen 6-PTS puede ser la causa de un trastorno distónico hereditario . [8] Se han encontrado cuatro mutaciones del gen 6-PTS. Las mutaciones incluyen dos mutaciones homocigotas , R25Q e I114V, y dos mutaciones heterocigotas compuestas , R16C y K120stop. [2] [9] La deficiencia solo se asocia con el gen recesivo que se transmite de padres a hijos.
Significación clínica
La falta de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) es la causa más común de deficiencia de tetrahidrobiopterina . [8] La deficiencia de tetrahidrobiopterina conduce a la hiperfenilalaninemia y la incapacidad de producir neurotransmisores como la dopamina y la serotonina . [10] Se ha demostrado que la deficiencia de PTPS provoca retraso mental severo, retraso en el desarrollo motor y convulsiones . Los niveles bajos de producción de tetrahidrobiopterina, a diferencia de la falta casi total de tetrahidrobiopterina, pueden causar fluctuaciones en los síntomas experimentados a lo largo del día. [1] [10]
Referencias
- ^ a b Hoffmann GF, Wolf B. "Anormalidades del metabolismo de la tetrahidrobiopterina" . MedLink Neurology .
- ^ a b "Deficiencia de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa - Condiciones - GTR - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Bürgisser DM, Thöny B, Redweik U, Hess D, Heizmann CW, Huber R, Nar H (octubre de 1995). "6-piruvoil tetrahidropterina sintasa, una enzima con un nuevo tipo de sitio activo que involucra tanto la unión de zinc como un motivo de tríada catalítica entre subunidades; mutagénesis dirigida al sitio del centro activo propuesto, caracterización del sitio de unión del metal y modelado de la unión del sustrato". Revista de Biología Molecular . 253 (2): 358–69. doi : 10.1006 / jmbi.1995.0558 . PMID 7563095 .
- ^ a b c Nar H (2011). Enciclopedia de Química Inorgánica y Bioinorgánica . John Wiley & Sons, Ltd. doi : 10.1002 / 9781119951438.eibc0475 . ISBN 978-1-119-95143-8.
- ^ a b c Ploom T, Thöny B, Yim J, Lee S, Nar H, Leimbacher W, Richardson J, Huber R, Auerbach G (febrero de 1999). "Investigaciones cristalográficas y cinéticas sobre el mecanismo de la 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa". Revista de Biología Molecular . 286 (3): 851–60. doi : 10.1006 / jmbi.1998.2511 . PMID 10024455 .
- ^ Blaui N, Thony B, Heizmanni CW, Dhondt J (1993). "Deficiencia de tetrahidrobiopterina: del fenotipo al genotipo" . Pteridinas . 4 : 1–10. doi : 10.1515 / pteridines.1993.4.1.1 . S2CID 53485331 .
- ^ a b Nar H, Huber R, Heizmann CW, Thöny B, Bürgisser D (marzo de 1994). "Estructura tridimensional de la 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa, una enzima involucrada en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina" . El diario EMBO . 13 (6): 1255–62. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06377.x . PMC 394939 . PMID 8137809 .
- ^ a b Referencia, Genética Inicio. "Deficiencia de tetrahidrobiopterina" . Referencia casera de la genética . Consultado el 9 de marzo de 2018 .
- ^ Thöny B, Blau N (1997). "Mutaciones en los genes GTP ciclohidrolasa I y 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa". Mutación humana . 10 (1): 11-20. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 10: 1 <11 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-P . PMID 9222755 .
- ^ a b Hanihara T, Inoue K, Kawanishi C, Sugiyama N, Miyakawa T, Onishi H, Yamada Y, Osaka H, Kosaka K, Iwabuchi K, Owada M (mayo de 1997). "Deficiencia de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintasa con distonía generalizada y fluctuación diurna de síntomas: un estudio clínico y molecular". Trastornos del movimiento . 12 (3): 408-11. doi : 10.1002 / mds.870120321 . PMID 9159737 . S2CID 43917747 .
Otras lecturas
- Milstien S, Kaufman S (mayo de 1989). "La biosíntesis de tetrahidrobiopterina en cerebro de rata. Purificación y caracterización de 6-piruvoil tetrahidropterina (2'-oxo) reductasa". La revista de química biológica . 264 (14): 8066–73. PMID 2656673 .
- Thöny B, Leimbacher W, Bürgisser D, Heizmann CW (diciembre de 1992). "6-piruvoiltetrahidropterina sintasa humana: clonación de ADNc y expresión heteróloga de la enzima recombinante". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 189 (3): 1437–43. doi : 10.1016 / 0006-291X (92) 90235-D . PMID 1282802 .