• la actividad del receptor de adenosina acoplados a proteína G • actividad G receptor acoplado a proteína • actividad transductor de señal • GO: proteína de unión 0001948 • proteína de unión idénticos • unión enzima • alfa-actinina unión • tipo de enlace 5 metabotrópicos del receptor de glutamato • actividad heterodimerización de proteínas
Componente celular
• componente integral de la membrana • membrana • membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • filamentos intermedios • sistema endomembrane • GO: 0097483, GO: 0097481 densidad postsináptica • axón • dendrita • axolemma • asimétrica sinapsis • presináptica membrana • neuronal cuerpo celular • postsináptica membrana • zona activa presináptica • componente integral de la membrana postsináptica • componente integral de la membrana presináptica • sinapsis glutamatérgica • membrana de Golgi
Proceso biológico
• cAMP proceso biosintético • proceso metabólico proteína celular • G acoplado a proteína receptor de adenosina vía de señalización • percepción sensorial • adenilato ciclasa-modulación de proteína G-receptor acoplado vía de señalización • señalización célula-célula • coagulación de la sangre • circulación de la sangre • respuesta de defensa celular • centro desarrollo del sistema nervioso • fagocitosis • respuesta inflamatoria • transducción de señales • proceso apoptótico • transmisión sináptica, dopaminérgica • respuesta a la anfetamina • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • regulación negativa de la actividad de la proteína quinasa • activación de la proteína quinasa C señalización del receptor acoplado a proteína G vía • transmisión sináptica, colinérgica • comportamiento locomotor • regulación negativa de la proliferación de la población celular • regulación positiva de la secreción de glutamato • regulación positiva de la secreción de acetilcolina, neurotransmisión • regulación de la secreción de noradrenalina • respuesta a la cafeína • regulación positiva de la transmisión sináptica, G ABAérgico • transmisión sináptica, glutamatérgica • regulación positiva del volumen de orina • regulación positiva de la excreción renal de sodio • regulación negativa de la locomoción • vasodilatación • respuesta al fármaco • conducta alimentaria • regulación negativa de la permeabilidad vascular • regulación negativa de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en proceso apoptótico • respuesta al alcaloide • regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • regulación positiva del ciclo circadiano de sueño / vigilia, sueño • regulación negativa de la activación de las células T alfa-beta • activación de astrocitos • morfogénesis por proyección neuronal • regulación positiva de la secreción de proteínas • regulación negativa de la respuesta inflamatoria • regulación del potencial de membrana mitocondrial • membrana despolarización • regulación del transporte de iones de calcio • regulación positiva de la transmisión sináptica, glutamatérgica • excitatorio potencial postsináptico • potencial postsináptico inhibitorio • prepulso inhibición • regulación positiva de si apoptótica Vía de señalización • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G activadora de adenilato ciclasa • Regulación positiva de la potenciación sináptica a largo plazo • Regulación de la exocitosis de vesículas sinápticas
Esta proteína es un miembro de la familia del receptor acoplado a proteína G (GPCR) que posee siete hélices alfa transmembrana , así como un extremo N extracelular y un extremo C intracelular. Además, en el lado intracelular cerca de la membrana hay una pequeña hélice alfa, a menudo denominada hélice 8 (H8). La estructura cristalográfica del receptor de adenosina A 2A revela un bolsillo de unión al ligando distinto del de otros GPCR determinados estructuralmente (es decir, el receptor adrenérgico beta-2 y la rodopsina ). [7] Debajo de esta bolsa de unión primaria ( ortostérica ) se encuentra una bolsa de unión secundaria ( alostérica ). La estructura cristalina de A 2A unida al antagonista ZM241385 (código PDB: 4EIY) mostró que se puede encontrar un ion sodio en esta ubicación de la proteína, lo que le da el nombre de "bolsa de unión del ion sodio". [8]
Heterómeros
Las acciones del receptor A 2A se complican por el hecho de que se han encontrado en el cerebro una variedad de heterómeros funcionales compuestos por una mezcla de subunidades A 2A con subunidades de otros receptores acoplados a proteína G no relacionados, lo que agrega un grado adicional de complejidad a el papel de la adenosina en la modulación de la actividad neuronal. Heterómeros compuestos por adenosina A 1 / A 2A , [9] [10] dopamina D 2 / A 2A [11] y D 3 / A 2A , [12] glutamato mGluR 5 / A 2A [13] y cannabinoide CB 1 / A Se han observado todos 2A [14] , así como heterotrímeros CB 1 / A 2A / D 2 , [15] y la importancia funcional y el papel endógeno de estos receptores híbridos aún está empezando a ser descifrado. [16] [17] [18]
El papel del receptor en la inmunomodulación en el contexto del cáncer ha sugerido que es una importante molécula de control inmunológico . [19]
Función
El gen codifica una proteína que es uno de varios subtipos de receptores de adenosina . La actividad de la proteína codificada, un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G , está mediada por proteínas G que activan la adenilil ciclasa , que induce la síntesis de cAMP intracelular . El receptor A 2A se une a la proteína G s en el sitio intracelular del receptor. La proteína G s consta de tres subunidades; G s α, G s β y G s γ. En 2016 se publicó una estructura cristalina del receptor A 2A unido con el agonista NECA y un imitador de proteína G ( código PDB : 5g53). [20]
La proteína codificada (el receptor A 2A ) es abundante en los ganglios basales , la vasculatura , los linfocitos T y las plaquetas y es un objetivo principal de la cafeína , que es un antagonista competitivo de esta proteína. [21]
Papel fisiológico
Se cree que los receptores A 1 y A 2A regulan la demanda de oxígeno del miocardio y aumentan la circulación coronaria por vasodilatación . Además, el receptor A 2A puede inhibir las células inmunitarias , protegiendo así el tejido de la inflamación . [22]
El receptor A 2A también se expresa en el cerebro, donde tiene un papel importante en la regulación de la liberación de glutamato y dopamina, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de afecciones como el insomnio, el dolor, la depresión y la enfermedad de Parkinson. [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]
Ligandos
Se han desarrollado varios ligandos A 2A selectivos , [30] con varias posibles aplicaciones terapéuticas. [31]
Investigación de ancianos en la función del receptor de adenosina, y de adenosina no selectivo del receptor de antagonistas tales como aminofilina , se centraron principalmente en el papel de los receptores de adenosina en el corazón, y condujeron a varios ensayos controlados aleatorios uso de estos antagonistas de los receptores para tratar bradiasistólicos detención . [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38]
Sin embargo, el desarrollo de ligandos A 2A más altamente selectivos ha dado lugar a otras aplicaciones, siendo el foco de investigación más significativo actualmente el papel terapéutico potencial de los antagonistas A 2A en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [39] [40] [41] [42]
Se ha demostrado que el receptor de adenosina A2A interactúa con el receptor de dopamina D2 . [52] Como resultado, el receptor de adenosina A2A disminuye la actividad en los receptores de dopamina D2.
En inmunoterapia contra el cáncer
También se ha demostrado que el receptor de adenosina A2A desempeña un papel regulador en el sistema inmunológico adaptativo. En esta función, funciona de manera similar a los receptores de muerte celular programada 1 (PD-1) y de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos ( CTLA-4 ), es decir, para suprimir la respuesta inmunológica y prevenir el daño tisular asociado. La adenosina extracelular se acumula en respuesta al estrés celular y la degradación a través de interacciones con HIF-1α inducido por hipoxia . [53] Entonces, la adenosina extracelular abundante puede unirse al receptor A2A, lo que da como resultado una respuesta acoplada a la proteína G s , lo que da como resultado la acumulación de AMPc intracelular, que funciona principalmente a través de la proteína quinasa A para regular al alza citocinas inhibidoras como el factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β) y receptores inhibidores (es decir, PD-1). [54] Las interacciones con FOXP3 estimulan las células T CD4 + en células T reg reguladoras que inhiben aún más la respuesta inmune. [55]
Se ha intentado el bloqueo de A2AR con varios fines, a saber , la inmunoterapia contra el cáncer . Si bien varios antagonistas del receptor A2A han progresado a ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , el bloqueo A2AR en el contexto del cáncer está menos caracterizado. Los ratones tratados con antagonistas de A2AR, como ZM241385 (enumerados anteriormente) o cafeína, muestran un crecimiento tumoral significativamente retrasado debido a las células T resistentes a la inhibición. [53] Esto se destaca aún más por los ratones knockout A2AR que muestran un mayor rechazo de tumores. Se ha demostrado que la inhibición de la vía de múltiples puntos de control tiene un efecto aditivo, como lo demuestra un aumento en la respuesta con el bloqueo de PD-1 y CTLA-4 a través de anticuerpos monoclonales en comparación con el bloqueo de una única vía. Los investigadores creen que el bloqueo de A2AR podría aumentar aún más la eficacia de tales tratamientos. [54] Por último, la inhibición de A2AR, ya sea mediante el direccionamiento farmacológico o genético, en las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) revela resultados prometedores. Se ha demostrado que el bloqueo de A2AR en este entorno aumenta la eliminación del tumor mediante la terapia con células T con CAR en ratones. [56] La selección del receptor A2A es una opción atractiva para el tratamiento de una variedad de cánceres, especialmente con el éxito terapéutico del bloqueo de otras vías de puntos de control como PD-1 y CTLA-4.
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enlaces externos
Ubicación del genoma humano ADORA2A y página de detalles del gen ADORA2A en UCSC Genome Browser .