| ABHD12 | |||||||||||||||||||||||||
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
| Alias | ABHD12 , ABHD12A, BEM46L2, C20orf22, PHARC, dJ965G21.2, dominio abhidrolasa que contiene 12, dominio habhidrolasa que contiene 12, lisofosfolipasa | ||||||||||||||||||||||||
| Identificaciones externas | OMIM : 613599 MGI : 1923442 HomoloGene : 22910 GeneCards : ABHD12 | ||||||||||||||||||||||||
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| Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
| Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
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| UniProt |
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| RefSeq (ARNm) |
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| RefSeq (proteína) |
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| Ubicación (UCSC) | 20: 25,29 - 25,39 Mb | Cr 2: 150,83 - 150,9 Mb | |||||||||||||||||||||||
| Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El dominio alfa / beta-hidrolasa que contiene 12 ( ABHD12 ) es una serina hidrolasa codificada por el gen ABHD12 que participa en la degradación del neurotransmisor endocannabinoide 2-araquidonilglicerol (2-AG) en el sistema nervioso central . [5] Es responsable de aproximadamente el 9% de la hidrólisis del 2-AG del cerebro. [5] Juntos, ABHD12 junto con otras dos enzimas, monoacilglicerol lipasa (MAGL) y ABHD6 , controlan el 99% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro. [5] ABHD12 también sirve como lisofosfolipasa y metaboliza lisofosfatidilserina (LPS). [6]
Estructura de la proteína [ editar ]
ABHD12 es una glicoproteína de membrana integrada de 45 kDa , con un sitio activo propuesto para enfrentarse al espacio extracelular. [7]
Actualmente, no se conoce la estructura cristalina de ABHD12.
Función [ editar ]
ABHD12 es una lipasa de lisofosfatidilserina (lisoPS) responsable de la regulación de los procesos inmunológicos y neurológicos, y se ha demostrado que actúa sobre el endocannabinoide araquidonoilglicerol (AG) como monoacilglicerol lipasa. [8] [9] Los endocannabinoides están asociados con una variedad de procesos fisiológicos. ABHD12 actúa sobre 2-AG y representa aproximadamente el 9% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro. [5] Junto con MAGL y ABHD6 , ABHD12 es responsable del 99% de la hidrólisis de 2-AG en el cerebro, [7] y también se ha demostrado que actúa sobre el isómero 1 (3) -AG . [9] Con base en la cara extracelular del sitio activo de ABHD12 y su capacidad para actuar sobre múltiples sustratos isoméricos, se ha sugerido que ABHD12 actúa como un protector de lavía de señalizaciónextracelular 2-AG- CB2R en microglia y 2-AG periférico señalización, sin embargo, esto no ha sido confirmado. [9] [5]
La transcripción de ABHD12 es abundante en el cerebro, específicamente en la microglía, pero también se ha identificado en tipos de células periféricas como macrófagos y osteoclastos . [10] Los modelos murinos han demostrado que ABHD12 juega un papel en la regulación de las vías de la lisofosfatidilserina en el cerebro. [11]
Importancia clínica [ editar ]
Las mutaciones que comprometen la actividad catalítica de ABHD12 se han relacionado causalmente con la rara enfermedad neurodegenerativa PHARC ( polineuropatía , hipoacusia, ataxia , retinosis pigmentaria , cataratas ) [10] y una pequeña proporción de retinosis pigmentaria . [12] [13]
Historia [ editar ]
La identificación de ABHD12 se informó por primera vez en el perfil genético de la retinitis pigmentosa autosómica recesiva en 1995. [12] En 2010, se notificaron mutaciones en ABHD12 como un vínculo causal para la enfermedad neurodegenerativa PHARC. [10]
Mutaciones [ editar ]
Las mutaciones en ABHD12 están asociadas con el raro trastorno neurodegenerativo PHARC, así como con la retinosis pigmentaria . Se ha demostrado que las mutaciones nulas conducen al desarrollo de PHARC, mientras que otras mutaciones pueden dar lugar a una variedad de fenotipos , desde la degeneración retiniana no sindrómica hasta PHARC. [14]
Actualmente, se ha identificado PHARC en al menos 27 individuos, con 15 variantes identificadas de pérdida de función de ABHD12, [15] que comprenden cuatro sin sentido , cuatro sin sentido , cuatro con desplazamiento de marco y una mutación de empalme . [10] [14] [15] [16] [17] [18] [19] Se han identificado mutaciones sin sentido de ABHD12 en personas con retinitis pigmentosa y una gama cada vez mayor de fenotipos asociados con mutaciones de ABHD12 desde PHARC hasta retina no sindrómica se están descubriendo la degeneración . [14] [18]
In vitro, la actividad enzimática de ABHD12 puede eliminarse mediante la mutación del sitio de los residuos Serina -246, Aspartato -333 o Histidina -372, que forman una tríada catalítica en el dominio hidrolasa . [9]
Inhibidores [ editar ]
Se han identificado inhibidores de ABHD12. [6] Se encontró que el orlistat (tetrahidrolipstatina; THL) y el fluorofosfonato de metil araquidonil (MAFP), los llamados "inhibidores universales de lipasa / serina hidrolasa" que son inhibidores enzimáticos extremadamente no selectivos, inhiben ABHD12. [6] También se han identificado inhibidores selectivos reversibles, que incluyen ácido betulínico , ácido maslínico , ácido oleanólico y ácido ursólico . [6]
Modelos [ editar ]
El dominio hidrolasa α / β que incluye el motivo lipasa y la tríada catalítica se conserva entre ABHD12 murino y humano. [11]
Sobre la base de la observación de la mutación ABHD12 en sujetos afectados por PHARC, las líneas celulares PHARC se han considerado modelos humanos de inactivación de ABHD12. [10]
Los modelos de ratón knockout (ABHD12 - / -) demuestran microgliosis cerebelosa , deterioro motor y auditivo , junto con neuroinflamación elevada con progresión asociada con la edad. Estas características se consideran fenotipos similares a PHARC como modelo murino para PHARC humano, sin embargo, el modelo de inactivación de ratón no demuestra defectos oculares o de mielinización , o inicio temprano típico de PHARC. [11] El modelo murino ABHD - / - muestra una mayor acumulación de lisoPS de cadena larga en el cerebro, lo que sugiere que la señalización del lisoPS contribuye a una patología similar a PHARC.. [11]
Se ha desarrollado un modelo de caída de pez cebra (+/-) que demuestra defectos oftálmicos que incluyen microftalmia , falta de claridad del cristalino y arquitectura de retina alterada . [15]
Interacciones [ editar ]
La acumulación elevada de lisoPS en ratones knockout para ABHD12 sugiere lisoPS como un sustrato in vivo de ABHD12. [11] La producción elevada de lisoPS en células nulas ABHD12 de sujetos PHARC se puede revertir usando un inhibidor de ABHD16A . [20]
Los estudios in vitro demuestran la hidrólisis enzimática de cadenas lipídicas largas de monoacilglicerol por ABHD12. ABHD12 puede utilizar tanto 1 (3) -AG como 2-AG como sustratos a velocidades enzimáticas comparables . [9]
Se ha demostrado que ABHD12 está asociado con receptores de glutamato de tipo AMPA en el cerebro de ratas. [21]
Ver también [ editar ]
- Amida hidrolasa de ácido graso
- Serina hidrolasa
- Potenciador endocannabinoide
Referencias [ editar ]
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000100997 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032046 - Ensembl , mayo de 2017
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