Una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina 4 es una enzima que en humanos está codificada por el gen ADAMTS4 . [4]
ADAMTS4 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ADAMTS4 , ADAMTS-2, ADAMTS-4, ADMP-1, ADAM metalopeptidasa con motivo de trombospondina tipo 1 4 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603876 MGI : 1339949 HomoloGene : 36169 GeneCards : ADAMTS4 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 161,18 - 161,2 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas ADAMTS (una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina). Los miembros de la familia comparten varios módulos de proteínas distintos, incluida una región propéptida, un dominio de metaloproteinasa , un dominio similar a la desintegrina y un motivo de trombospondina tipo 1 (TS). Los miembros individuales de esta familia difieren en el número de motivos TS C-terminales , y algunos tienen dominios C-terminales únicos. La enzima codificada por este gen carece de un motivo TS C-terminal. Puede degradar el agrecano , uno de los principales proteoglicanos del cartílago, el brevicano , una proteína de la matriz extracelular específica del cerebro , el neurocano y el versicano . La escisión de agrecano y brevican sugiere funciones clave de esta enzima en la enfermedad artrítica y en el sistema nervioso central , potencialmente, en la progresión del glioma . [5]
Estructura
ADAMTS4 es el ADAMTS más corto conocido , carece del dominio C-terminal y es el único ADAMTS no glicosilado . [6] También tiene solo un motivo de trombospondina tipo 1 (TSR), mientras que todos los demás ADAMTS tienen dos o más TSR. El TSR es importante para la unión de la enzima a la matriz extracelular y, por tanto, su especificidad de sustrato. Adyacente al TSR C-terminal hay un dominio similar a la desintegrina , una región rica en cisteína que se apila contra el sitio activo de la enzima cuando se encuentra en su estructura terciaria plegada final. [7]
Función
ADAMTS4 es capaz de escindir todas las grandes condroitina sulfato de hialuronano de unión a proteoglicanos (CSPGs), incluyendo aggrecan , brevican , neurocan y versicano . Al igual que ADAMTS5 , puede ser inhibido eficazmente por el inhibidor tisular de la metaloproteinasa -3 ( TIMP3 ) [8] y esta inhibición puede potenciarse en presencia de agrecano . [9] Además de TIMP3 , también puede ser inhibido por polisulfato de pentosano cálcico . [10]
ADAMTS4 se expresa en ovario , médula espinal , corteza adrenal , ganglio ciliar , ganglio trigémino , cerebro , retina , páncreas (islotes), fetal de pulmón , de mama mioepiteliales células, tendón y cartílago . [6]
Significación clínica
ADAMTS4 (y ADAMTS5 ) son las principales proteinasas responsables de la degradación de los proteoglicanos en el cartílago articular en la osteoartritis . [11] ¿Cuál de estas agrecanasas es más importante en la degradación del cartílago parece ser específica de la especie, siendo ADAMTS4 más importante en enfermedades humanas (pero ADAMTS5 más importante en modelos de ratón de osteoartritis ).
Nombres alternativos
- Aggrecanase-1 (nombre inicial que refleja su capacidad para escindir aggrecan )
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000158859 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Tang BL, Hong W (febrero de 1999). "ADAMTS: una nueva familia de proteasas con un dominio de proteasa ADAM y repeticiones de trombospondina 1" . Cartas FEBS . 445 (2–3): 223–5. doi : 10.1016 / S0014-5793 (99) 00119-2 . PMID 10094461 .
- ^ "Entrez Gene: ADAMTS4 ADAM metalopeptidasa con motivo de trombospondina tipo 1, 4" .
- ^ a b Kelwick R, Desanlis I, Wheeler GN, Edwards DR (2015). "La familia ADAMTS (una disintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina)" . Genome Biol . 16 (1): 113. doi : 10.1186 / s13059-015-0676-3 . PMC 4448532 . PMID 26025392 .
- ^ Mosyak L, Georgiadis K, Shane T, Svenson K, Hebert T, McDonagh T, Mackie S, Olland S, Lin L, Zhong X, Kriz R, Reifenberg EL, Collins-Racie LA, Corcoran C, Freeman B, Zollner R, Marvell T, Vera M, Sum PE, Lavallie ER, Stahl M, Somers W (2008). "Estructuras cristalinas de las dos principales enzimas degradantes de agrecano, ADAMTS4 y ADAMTS5" . Protein Sci . 17 (1): 16-21. doi : 10.1110 / ps.073287008 . PMC 2144589 . PMID 18042673 .
- ^ Troeberg L, Fushimi K, Scilabra SD, Nakamura H, Dive V, Thøgersen IB, Enghild JJ, Nagase H (2009). "Los dominios C-terminales de ADAMTS-4 y ADAMTS-5 promueven la asociación con N-TIMP-3" . Matrix Biol . 28 (8): 463–9. doi : 10.1016 / j.matbio.2009.07.005 . PMC 2835468 . PMID 19643179 .
- ^ Wayne GJ, Deng SJ, Amour A, Borman S, Matico R, Carter HL, Murphy G (2007). "La inhibición de TIMP-3 de ADAMTS-4 (agrecanasa-1) está modulada por interacciones entre agrecano y el dominio C-terminal de ADAMTS-4" . J. Biol. Chem . 282 (29): 20991–8. doi : 10.1074 / jbc.M610721200 . PMID 17470431 .
- ^ Takizawa M, Yatabe T, Okada A, Chijiiwa M, Mochizuki S, Ghosh P, Okada Y (2008). "El polisulfato de pentosano de calcio inhibe directamente la actividad enzimática de ADAMTS4 (agrecanasa-1) en condrocitos osteoartríticos". FEBS Lett . 582 (19): 2945–9. doi : 10.1016 / j.febslet.2008.07.036 . PMID 18671975 . S2CID 10240795 .
- ^ Bondeson J, Wainwright S, Hughes C, Caterson B (2008). "La regulación de las agrecanasas ADAMTS4 y ADAMTS5 en la osteoartritis: una revisión". Clin. Exp. Rheumatol . 26 (1): 139–45. PMID 18328163 .
Otras lecturas
- Tang BL (enero de 2001). "ADAMTS: una nueva familia de proteasas de matriz extracelular". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 33 (1): 33–44. doi : 10.1016 / S1357-2725 (00) 00061-3 . PMID 11167130 .
- Hirohata S (noviembre de 2001). "[Familia ADAMTS - nueva enzima degradante de la matriz extracelular]". Seikagaku. La Revista de la Sociedad Bioquímica Japonesa . 73 (11): 1333–7. PMID 11831030 .
- Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (junio de 1998). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. X. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que pueden codificar proteínas grandes in vitro" . Investigación de ADN . 5 (3): 169–76. doi : 10.1093 / dnares / 5.3.169 . PMID 9734811 .
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- Abbaszade I, Liu RQ, Yang F, Rosenfeld SA, Ross OH, Link JR, Ellis DM, Tortorella MD, Pratta MA, Hollis JM, Wynn R, Duke JL, George HJ, Hillman MC, Murphy K, Wiswall BH, Copeland RA , Decicco CP, Bruckner R, Nagase H, Itoh Y, Newton RC, Magolda RL, Trzaskos JM, Burn TC (agosto de 1999). "Clonación y caracterización de ADAMTS11, una agrecanasa de la familia ADAMTS" . La revista de química biológica . 274 (33): 23443–50. doi : 10.1074 / jbc.274.33.23443 . PMID 10438522 .
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- Westling J, Fosang AJ, Last K, Thompson VP, Tomkinson KN, Hebert T, McDonagh T, Collins-Racie LA, LaVallie ER, Morris EA, Sandy JD (mayo de 2002). "ADAMTS4 se escinde en el sitio de agrecanasa (Glu373-Ala374) y secundariamente en el sitio de metaloproteinasa de matriz (Asn341-Phe342) en el dominio interglobular de agrecano" . La revista de química biológica . 277 (18): 16059–66. doi : 10.1074 / jbc.M108607200 . PMID 11854269 .
- Malfait AM, Liu RQ, Ijiri K, Komiya S, Tortorella MD (junio de 2002). "La inhibición de ADAM-TS4 y ADAM-TS5 previene la degradación del agrecano en el cartílago osteoartrítico" . La revista de química biológica . 277 (25): 22201–8. doi : 10.1074 / jbc.M200431200 . PMID 11956193 .
enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: M12.221
- Ubicación del genoma humano ADAMTS4 y página de detalles del gen ADAMTS4 en UCSC Genome Browser .