• proceso metabólico del ácido linoleico • establecimiento de la barrera cutánea • metabolismo de los lípidos • vía de señalización del receptor activado por el proliferador de peroxisomas • proceso biosintético de la ceramida • proceso metabólico de los ácidos grasos • proceso biosintético de la hepoxilina • percepción sensorial del dolor • proceso metabólico del ácido araquidónico • diferenciación de las células grasas • metabólico de los esfingolípidos proceso • vía de la lipoxigenasa
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
59344
23801
Ensembl
ENSG00000179148
ENSMUSG00000020892
UniProt
Q9BYJ1
Q9WV07
RefSeq (ARNm)
NM_021628 NM_001165960 NM_001369446
NM_011786
RefSeq (proteína)
NP_001159432 NP_067641 NP_001356375
NP_035916
Ubicación (UCSC)
Crónicas 17: 8.1 - 8.12 Mb
Crónicas 11: 69,13 - 69,15 Mb
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La lipoxigenasa 3 de tipo epidermis ( ALOXE3 o eLOX3 ) es un miembro de la familia de enzimas lipoxigenasa ; en humanos, está codificado por el gen ALOXE3 . [5] Este gen se encuentra en el cromosoma 17 en la posición 13.1, donde forma un grupo con otras dos lipoxigenasas, ALOX12B y ALOX15B . [6] Entre las lipoxigenasas humanas, ALOXE3 está más estrechamente relacionada (54% de identidad) en la secuencia de aminoácidos con ALOX12B . [7] [8] [9] ALOXE3, ALOX12B y ALOX15B a menudo se clasifican como lipoxigenasas epidérmicas, a diferencia de las otras tres lipoxigenasas humanas ( ALOX5 , ALOX12 y ALOX15 ), porque inicialmente se definieron como altamente o incluso exclusivamente expresadas y funcionando en la piel. Las lipoxigenasas de tipo epidermis ahora se consideran una subclase distinta dentro de la familia multigénica de lipoxigenasas de mamíferos, siendo el Aloxe3 de ratón (también denominado e-Lox-3) el ortólogo del ALOXE3 humano, y el Alox12b de ratón el ortólogo del ALOX12B humano (MIM 603741) , y Alox8 de ratón es el ortólogo del ALOX15B humano (MIM 603697) [suministrado por OMIM]. [5] Se propone que ALOX12B y ALOXE3 en humanos, Alox12b y Aloxe3 en ratones y ortólogos comparables en otras especies de otras especies actúen secuencialmente en una vía metabólica de varios pasos que forma productos que son estructuralmente críticos para crear y mantener la función de barrera de agua de la piel.
Contenido
1 Distribución tisular
2 Actividad
2.1 Tejido epidérmico
2.2 Otros tejidos
3 Importancia clínica
3.1 Eritrodema ictiosiforme congénito
3.2 Hepoxilina sintasa
3.3 Otros posibles significados clínicos
4 Toxicidad
5 referencias
6 enlaces externos
7 Lecturas adicionales
Distribución de tejidos
ALOXE3 y ALOX12B detectados inmunológicamente en humanos y Aloxe3 y Alox12b en ratones tienen una distribución tisular similar al estar altamente expresados en las capas diferenciadas externas de la epidermis; se co-localizan en la superficie de los queratinocitos en el estrato granuloso de la piel del ratón y durante la embriogénesis del ratón aparecen simultáneamente al inicio del desarrollo de la piel en el día 15,5. [10] El ARNm de ALOXE3 en humanos también se detectó en niveles bajos en el páncreas, ovario, cerebro, testículos, placenta y algunos epitelios secretores. [10] [11] Se detectó ARNm de Aloxe3 y Alox12b en la lengua, estómago, tráquea, cerebro, testículos y tejido adiposo de ratones y en la médula espinal de ratas. [10]
Actividad
Tejido epidérmico
ALOX12B, como la mayoría de las otras lipoxigenasas, posee actividad dioxigenasa (EC 1.13.11): cataliza el dioxígeno incorporado (es decir, oxígeno molecular [O 2 ]) en un solo sustrato. Debido a esta actividad, la enzima agrega (O 2 ) en forma de un residuo de hidroperoxilo (HO 2 ) al ácido araquidónico en su carbono 12, formando así 12 ( R ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 14 Z -ácido cicosatetraenoico (también denominado 12 ( R ) -HpETE o 12 R -HpETE). [12] [13]
ácido araquidónico + O 2 12 R -HpETE
Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) que contienen hidroperoxi , como el 12 R- HETE, se descomponen fácilmente a través de transformaciones no enzimáticas en las que los dos átomos de oxígeno del residuo hidroperoxi se reorganizan para formar PUFA que contienen un residuo hidroxilo (también denominado alcohol) y un residuo epóxido . [14] Esta transformación puede ocurrir en tejidos o durante preparaciones de tejidos con 12-HpETE para formar Hepoxilinas , es decir, epoxialcoholes de 12-HpETE que son del tipo A (es decir, hepoxilina As, que contienen un residuo de epoxi y alcohol separados entre sí por un enlace doble (es decir, alqueno ) o, alternativamente, tipo B(es decir, hepoxilina B, que contiene residuos de epoxi y alcohol en carbonos adyacentes); estos productos formados de forma no enzimática son una mezcla de estereoisómeros y diastereómeros R , S hidroxi y epoxi . [15] Además del ácido araquidónico, ALOX12B metaboliza el ácido linoleico (LA) a 9 ( R ) hidroperoxi-10 (E), 12 (Z) ácido -octadecadienoic (9 R HPODE): [15]
LA + O 2 9 R -HpODE.
ALOXE3 es una lipoxigenasa atípica porque, en la mayoría de las condiciones experimentales, pero no en todas, carece de la actividad dioxigenasa que convierte los PUFA en metabolitos de hidroperóxido; más bien, posee actividad de hepoxilina sintasa (es decir, hidroperoxi isomerasa); es decir, convierte los PUFA que contienen hidroperoxi en productos de epoxialcohol tipo hepoxilina; estos productos, a diferencia de los formados por transformaciones no enzimáticas, son isómeros específicos con una sola forma de los residuos hidroxi y epoxi quirales. ALOX3E metaboliza el ácido 12 R -HpETE a 8 R -hidroxi-11 R , 12 R -epoxi-eicosatrienoico [15] y metaboliza el 9 R -HpODE a productos que contienen un epoxialcohol o una cetonaresiduo. [10] [16] que exhibe una actividad relativamente débil en la realización de esta conversión en el libre 9 R -HODE pero la actividad más fuerte cuando 9 R HPODE se presenta como su éster metílico . La función principal de ALOXE3 en aparece tejido epidérmico sea para metabolizar el 9 R fracción HPODE que no es libre, sino más bien esterificado a ciertas ceramida lípidos.
LA es el ácido graso abundante más en la piel epidermis , estando presente principalmente esterificada a la omega- hidroxilo residuo de amida -vinculada omega-hidroxilado ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFAs) en una clase única de ceramidas denomina esterificado omega-hydroxyacyl- esfingosina (EOS). EOS es un componente intermedio en una ruta metabólica de múltiples pasos propuesta que entrega VLCFA a la envoltura lipídica cornificada en el estrato córneo de la piel ; La presencia de estos VLCFA hidrófobos, similares a cera , es necesaria para mantener la integridad y funcionalidad de la piel como barrera contra el agua (verMicrobioma pulmonar # Papel de la barrera epitelial ). [10] ALOX12B metaboliza el LA en EOS a su 9 R derivado hidroperoxi que ALOXE3 entonces convertidos a tres productos de ceramida-esterificado: a) 9 R , 10 R -trans- epóxido , 13 R -hidroxi-10 E ácido -octadecenoic, b) 9-ceto-10 e , 12 Z ácido -octadecadienoic, y c) 9 R , 10 R -trans-epoxi-13-ceto-11 e ácido -octadecenoic. [10] [16]Se propone que los productos oxidados con ALOX12B / ALOE3 señalan su hidrólisis (es decir, eliminación) de EOS; esto permite que la vía metabólica de múltiples pasos continúe en la entrega de los VLCFA a la envoltura lipídica cornificada en el estrato córneo de la piel. [10] [17]
Otros tejidos
AloxE3 parece ser responsable de la formación de hepoxilinas A y / o B a partir de 12 R -HpETE en el líquido cefalorraquídeo de ratas [18] y se propone que ALOXE3 sea responsable de la formación de estas hepoxilinas en varios tejidos humanos [15] [19], aunque el Aún no se ha demostrado la presencia y actividad de ALOXE3 en muchos de estos tejidos formadores de hepoxilina.
Spinal Aloxe3, aparentemente a través de su capacidad para producir hepoxilinas, parece responsable de la hiperalgesia que acompaña a la inflamación en ratas. [18]
Aloxe3 parece necesario y suficiente para la diferenciación de células de fibroblastos 3T3-L1 de ratón en adipocitos (es decir, células grasas); la función de Aloxe3 en esta diferenciación parece ser a su metabolismo 12 R -HPETE en hepoxilins A3 o B3 que directamente activar (s) de peroxisoma activado por proliferador de gamma receptor que a su vez inicia la expresión de genes de adipocitos de la diferenciación. [20]
Significación clínica
Eritrodema ictiosiforme congénito
Las deleciones de los genes Alox12b o Aloxe3 por omisión genética en ratones causan una enfermedad cutánea escamosa congénita que se caracteriza por una función de barrera de agua de la piel muy reducida y otras características encontradas en la enfermedad eritrodermia ictiosiforme congénita autosómica recesiva no ampollosa (ARCI) de los seres humanos. [16] Las mutaciones deletéreas homocigóticas recesivas en ALOXE3 o ALOX12B son también causas, aunque raras, de esta enfermedad congénita en humanos. [21] [22] ARCI se refiere a ictiosis congénita no sindrómica (es decir, no asociada con otros signos o síntomas), incluida la ictiosis tipo Arlequín ,Ictiosis laminar y eritrodermia ictiosiforme congénita . [10] ARCI tiene una incidencia de aproximadamente 1 / 200.000 en poblaciones europeas y norteamericanas; 40 mutaciones diferentes en ALOX12B y 13 mutaciones diferentes en genes ALOXE3 representan un total de aproximadamente el 10% de los casos de ARCI; estas mutaciones son homocigóticas recesivas (ver Dominancia (genética) ), causan una pérdida total de la función ALOX12B o ALOXE3 (ver mutaciones ) y pueden estar asociadas con cualquiera de las tres formas citadas de la enfermedad. [10] [23]
Hepoxilin sintasa
En los ratones que carecen de actividad Aloxe3 debido a la eliminación de genes de la Alox3 gen, los niveles en la piel de hepoxilins A3 y B3, así como sus metabolitos, trioxilins A3 y B3, se reducen considerablemente. [15] [24] Además, Aloxe3 de rata se ha implicado en la producción de hepoxilina B3 en estudios que transfectaron su gen en células HEK 293 cultivadas y de forma similar implicados en la producción de hepoxilina B3 inducida por inflamación en la columna vertebral de ratas y la percepción del dolor (es decir, alodinia ) por estos animales utilizando inhibidores farmacológicos y estudios de eliminación de genes basados en ARNip . [18]Finalmente, células de la piel humana cultivadas, que son ricos en ALOXE3 convierten fácilmente ácido araquidónico, así como 12 S ácido hidroperoxi-eicosatetraenoico a Hepoxilin B3; esta producción, de acuerdo con el mayor contenido de ALOXE3, es mucho mayor en las células cutáneas aisladas de sujetos con psoriasis . [10] [15] Estos resultados sugieren que ALOXE3 y sus ortólogos contribuyen en gran medida o son la actividad de la hepoxilina sintasa responsable de producir hepoxilinas bioactivas (ver hepoxilina ) en la piel y otros tejidos de mamíferos ricos en ALOXE3 / ortólogos, posiblemente incluidos los humanos.
Otros posibles significados clínicos
La distribución de ALOXE3 y Aloxe3 (ver Distribución tisular, más arriba) sugiere que estas lipoxigenasas pueden cumplir funciones no solo en la piel sino también en otros tejidos. Los estudios informados en la subsección "Actividades, otros tejidos" anterior permiten que la percepción del dolor y las actividades de diferenciación de adipocitos de Aloxe3 en roedores también puedan ocurrir en humanos.
Toxicidad
La administración interuterina de e-Lox-3 a ratones en el día 14,5 de la gestación resultó en restricción del crecimiento fetal y muerte intrauterina aparentemente debido a un efecto fuertemente negativo sobre el desarrollo placentario.
Referencias
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enlaces externos
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Otras lecturas
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