Los moduladores alostéricos positivos del receptor AMPA son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor AMPA (AMPR), un tipo de receptor de glutamato ionotrópico que media la neurotransmisión sináptica más rápida en el sistema nervioso central . [1]
Aplicaciones médicas
Los AMPAR PAM tienen efectos similares a los antidepresivos y de mejora de la memoria y la cognición en modelos preclínicos , y tienen aplicaciones médicas potenciales en el tratamiento del deterioro cognitivo (p. Ej., Síntomas cognitivos en la esquizofrenia , deterioro cognitivo leve ), demencia (p. Ej., Enfermedad de Alzheimer ), depresión y para otras indicaciones. [1] [2] Se pueden dividir en general en potenciadores de bajo y alto impacto, con potenciadores de alto impacto capaces de producir aumentos comparativamente más robustos en la activación de AMPAR. [3] Sin embargo, los AMPAR PAM de alto impacto pueden causar trastornos de la coordinación motora , convulsiones y neurotoxicidad en dosis suficientemente altas, de manera similar a los activadores AMPAR ortostéricos (es decir, agonistas del sitio activo / glutamato ). [2]
El AMPAR es uno de los receptores con mayor expresión en el cerebro y es responsable de la mayor parte de la neurotransmisión rápida de aminoácidos excitadores en el sistema nervioso central (SNC). [4] Teniendo en cuenta el amplio impacto de los AMPAR en el SNC, es difícil apuntar selectivamente a los AMPAR implicados en la enfermedad, y se cree que la mejora global de los AMPAR puede estar asociada con un nivel intolerable de toxicidad . [4] [1] Por esta razón, se ha puesto en duda la viabilidad de los activadores AMPAR para su uso en medicina. [1] Sin embargo, las dosis bajas de activadores de AMPAR pueden ser útiles, y los AMPAR PAM, que, a diferencia de los agonistas, muestran selectividad por subpoblaciones de AMPAR de diferentes composiciones de subunidades, pueden tener un mayor potencial para aplicaciones médicas. [4] [1]
Farmacología
Los AMPAR PAM se unen a uno o más sitios alostéricos en el complejo AMPAR y potencian el receptor. [4] A diferencia de los activadores de AMPAR del sitio ortostérico (activo / glutamato), también conocidos como agonistas de AMPAR, los AMPAR PAM solo potencian la señalización de AMPAR en presencia de glutamato y, por lo tanto, no activan el receptor directamente. [4] Además, mientras que los agonistas de AMPAR activan todos los AMPAR, los AMPAR PAM pueden mostrar selectividad por subpoblaciones específicas de AMPAR. [4] Esto se debe a que el AMPAR se compone de diferentes combinaciones de varias subunidades, y los sitios alostéricos difieren según las diferentes combinaciones de subunidades. [4]
Los AMPAR PAM se pueden agrupar ampliamente en dos tipos según su sitio de unión y su impacto en la activación de AMPAR: de bajo impacto (tipo I) y de alto impacto (tipo II). [5] Los AMPAR PAM de bajo impacto tienen los siguientes criterios: [5]
- Tienen poco o ningún efecto sobre el ancho medio del potencial postsináptico excitador de campo (fEPSP); y
- No se una sustancialmente al sitio de ciclotiazida en el complejo AMPAR; y
- No inducir la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
Si bien los AMPAR PAM de alto impacto tienen los siguientes criterios: [5]
- Alterar / aumentar sustancialmente la mitad de la anchura del fEPSP; y / o
- Se unen sustancialmente al sitio de ciclotiazida en el complejo AMPAR; y
- Inducir la expresión de BDNF
Los AMPAR PAM de bajo impacto reducen la desactivación de AMPAR (cierre del canal) solo para aumentar las corrientes sinápticas, mientras que los AMPAR PAM de alto impacto reducen la desactivación y la desensibilización juntas para mejorar y prolongar las corrientes sinápticas. [3] Los AMPAR PAM de bajo impacto tienen solo efectos leves sobre las corrientes AMPAR, mientras que los AMPAR PAM de alto impacto tienen efectos más similares a los de los agonistas AMPAR y pueden producir una fuerte mejora. [6] [7] De manera similar a los agonistas de AMPAR, los AMPAR PAM de alto impacto pueden causar convulsiones y neurotoxicidad en dosis suficientemente altas. [2] Por el contrario, los AMPAR PAM de bajo impacto tienen pocos efectos adversos . [6]
Clases y lista de medicamentos.
Por estructura química
Hay varias clases químicas importantes de AMPAR PAM: [8] [4]
- Benzamida y compuestos relacionados (también conocidos como ampaquinas o compuestos CX; principalmente benzoilpirrolidinas ) - 1-BCP (BA-14), CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX -546 , CX-554 (BDP-20), CX-614 , farampator (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), CX-717 , CX-929 , CX-1501 , tulrampator (S-47445, CX -1632), CX-1739 , CX-1796 , CX-1837 , CX-1942 , CX-2007 , CX-2076 , ORG-26576 , S-70340
- Benzothiadiazides - BIIR-777 , ciclotiazida , diazóxido , hidroclorotiazida (HCTZ), IDRA-21 , S-18986
- Biarylpropylsulfonamides y compuestos relacionados - LY-392098 , LY-404187 , LY-450108 , mibampator (LY-451395), LY-4516146 , LY-503430 , PEPA , PF-04778574 , PF-04958242 , CMPDA , CMPDB , ( R , R ) -PIMSD
- Racetam y compuestos relacionados (muy débiles): aniracetam , piracetam , varios otros
- Otros: PF-04701475 , PF-04958242 , GVS-111 [9]
Estas clases tienen propiedades divergentes, incluida la especificidad de sitio alostérico , potencia , impacto (es decir, bajo frente a alto) y selectividad para poblaciones de AMPAR compuestas de diferentes subunidades . [8] [4] Todas las biarilpropilsulfonamidas son AMPAR PAM de alto impacto, mientras que la mayoría de las ampaquinas son potenciadores de AMPAR de bajo impacto. [10] Las biarilpropilsulfonamidas son muy potentes, del orden de 1.000 veces más potentes que las ampaquinas y la ciclotiazida. [10]
Por impacto
Los AMPAR PAM se pueden agrupar en términos generales según su impacto en la activación de AMPAR: [5] [3] [11]
- De bajo impacto (tipo I): aniracetam , CX-516 (Ampalex, BDP-12, BA-74, ORG-24292, SPD-420), CX-614 , CX-717 , CX-929 , CX-1739 , farampator (CX-691, ORG-24481, SCH-900460), ORG-24448 , piracetam
- Alto impacto (tipo II): CX-701 , CX-1837 , CX-1846 , LY-404187 , LY-451646 , mibampator (LY-451395), ORG-26576 , PF-4778574 , PF-04958242 , tulrampator (S -47445, CX-1632)
Ver también
- Modulador alostérico positivo del receptor GABA A
- Antagonista del receptor de NMDA
- Lista de antidepresivos en investigación
Referencias
- ↑ a b c d e Lee K, Goodman L, Fourie C, Schenk S, Leitch B, Montgomery JM (2016). Receptores AMPA como objetivos terapéuticos para trastornos neurológicos . Adv Protein Chem Struct Biol . Avances en química de proteínas y biología estructural. 103 . págs. 203–61. doi : 10.1016 / bs.apcsb.2015.10.004 . ISBN 9780128047941. PMID 26920691 .
- ^ a b c Ranganathan M, DeMartinis N, Huguenel B, Gaudreault F, Bednar MM, Shaffer CL, et al. (Noviembre de 2017). "Atenuación del deterioro inducido por ketamina en el aprendizaje verbal y la memoria en voluntarios sanos por el potenciador del receptor AMPA PF-04958242". Psiquiatría molecular . 22 (11): 1633-1640. doi : 10.1038 / mp.2017.6 . PMID 28242871 .
- ^ a b c Roberts BM, Holden DE, Shaffer CL, Seymour PA, Menniti FS, Schmidt CJ, et al. (Septiembre de 2010). "Prevención de alteraciones de la memoria de trabajo inducidas por ketamina por potenciadores de AMPA en un modelo de primate no humano de disfunción cognitiva". Investigación del cerebro conductual . 212 (1): 41–8. doi : 10.1016 / j.bbr.2010.03.039 . PMID 20347881 .
- ^ a b c d e f g h yo Black MD (abril de 2005). "Potencial terapéutico de los moduladores de AMPA positivos y su relación con las subunidades del receptor de AMPA. Una revisión de los datos preclínicos". Psicofarmacología . 179 (1): 154–63. doi : 10.1007 / s00213-004-2065-6 . PMID 15672275 .
- ^ a b c d US 9700596 , Carmicahel ST, Clarkson AN, "Factores de crecimiento liberados localmente para mediar en la recuperación motora después de un accidente cerebrovascular", publicado el 21 de junio de 2017, asignado a The Regents de la Universidad de California
- ^ a b Lorier AR, Funk GD, Greer JJ (enero de 2010). "Supresión inducida por opiáceos de la actividad motoneurona hipoglosa de rata y su reversión por terapia con ampaquinas" . PLOS ONE . 5 (1): e8766. Código Bibliográfico : 2010PLoSO ... 5.8766L . doi : 10.1371 / journal.pone.0008766 . PMC 2808240 . PMID 20098731 .
- ^ país 20100069377 , Simmons D, Lynch G, "Tratamiento de la disfunción sexual femenina con compuestos que modulan positivamente los receptores de glutamato de tipo ampa", asignado a la Universidad de California
- ^ a b Froestl W, Muhs A, Pfeifer A (2012). "Potenciadores cognitivos (nootrópicos). Parte 1: fármacos que interactúan con los receptores". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 32 (4): 793–887. doi : 10.3233 / JAD-2012-121186 . PMID 22886028 .
- ^ Gudasheva TA, Grigoriev VV, Koliasnikova KN, Zamoyski VL, Seredenin SB (noviembre de 2016). "El neuropéptido cicloprolilglicina es un modulador positivo endógeno de los receptores AMPA". Doklady. Bioquímica y Biofísica . 471 (1): 387–389. doi : 10.1134 / s160767291606003x . PMID 28058675 .
- ^ a b Jordan GR (2007). Investigación de los efectos funcionales de dos nuevas ampaquinas en el SNC (tesis doctoral). Escuela de Medicina de Edimburgo. hdl : 1842/1946 .
- ^ Monti B, Contestabile A (junio de 2009). "Drogas que mejoran la memoria: una perspectiva molecular". Mini revisiones en química medicinal . 9 (7): 769–81. doi : 10.2174 / 138955709788452621 . PMID 19519502 .