La apolipoproteína E ( APOE ) es una proteína involucrada en el metabolismo de las grasas en el cuerpo de los mamíferos. Un subtipo está implicado en la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad cardiovascular . [5]
APOE | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | APOE , AD2, APO-E, LDLCQ5, LPG, apolipoproteína E, ApoE4 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 107741 MGI : 88057 HomoloGene : 30951 GeneCards : APOE | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 44,91 - 44,91 Mb | Crónicas 7: 19,7 - 19,7 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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APOE pertenece a una familia de proteínas de unión a grasas llamadas apolipoproteínas . En la circulación, está presente como parte de varias clases de partículas de lipoproteínas, incluidos los restos de quilomicrones , VLDL , IDL y algunas HDL . [6] La APOE interactúa significativamente con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) , que es esencial para el procesamiento normal ( catabolismo ) de las lipoproteínas ricas en triglicéridos . [7] En los tejidos periféricos, el APOE es producido principalmente por el hígado y los macrófagos , y media en el metabolismo del colesterol . En el sistema nervioso central , el APOE es producido principalmente por astrocitos y transporta el colesterol a las neuronas [8] a través de los receptores APOE, que son miembros de la familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad . [9] APOE es el principal portador de colesterol en el cerebro. [10] Se requiere APOE para el transporte de colesterol de los astrocitos a las neuronas. [8] APOE califica como un inhibidor de punto de control de la ruta clásica del complemento por la formación de complejos con C1q activado . [11]
Evolución
Las apolipoproteínas no son exclusivas de los mamíferos. Muchos vertebrados terrestres y marinos tienen versiones de ellos. [12] Se han encontrado proteínas similares en función en los coanoflagelados, lo que sugiere que son una clase muy antigua de proteínas que preceden a los albores de todos los animales vivos. Se cree que APOE surgió a través de duplicaciones de genes de APOC-I antes de que el pez-mamífero se separara hace 400 millones de años. [13]
Los tres alelos humanos principales ( E4 , E3 , E2 ) surgieron después de la división entre primates y humanos hace unos 7,5 millones de años. Estos alelos son el subproducto de mutaciones no sinónimos que llevaron a cambios en la funcionalidad. El primer alelo que surgió fue E4. Después de la división entre primates y humanos, hubo cuatro cambios de aminoácidos en el linaje humano, tres de los cuales no tuvieron ningún efecto sobre la función de las proteínas (V174L, A18T, A135V). La cuarta sustitución cambió una treonina por una arginina que alteraba la funcionalidad de la proteína. Esta sustitución ocurrió en algún lugar de la brecha de 6 millones de años entre la división primate-humano y la división denisovano-humano, ya que se encontraron exactamente las mismas sustituciones en Denisovan APOE . [14]
Hace unos 220.000 años, tuvo lugar una sustitución de arginina por cisteína en el aminoácido 112 (Arg112Cys) del gen APOE4 , y esto dio como resultado el alelo E3 . Finalmente, hace 80.000 años, otra sustitución de arginina por cisteína en el aminoácido 158 (Arg158Cys) del gen APOE3 creó el alelo E2 . [15] [13]
Estructura
Gene
El gen, APOE , se asigna al cromosoma 19 en un grupo con la apolipoproteína C1 (APOC1) y la apolipoproteína C2 (APOC2). El gen APOE consta de cuatro exones y tres intrones , con un total de 3597 pares de bases . La APOE se activa transcripcionalmente por el receptor X del hígado (un importante regulador de la homeostasis del colesterol , los ácidos grasos y la glucosa ) y el receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma , receptores nucleares que forman heterodímeros con los receptores X de los retinoides . [16] En las células melanocíticas, la expresión del gen APOE puede estar regulada por MITF . [17]
Proteína
APOE tiene 299 aminoácidos de longitud y contiene múltiples hélices α anfipáticas . Según los estudios de cristalografía, una región bisagra conecta las regiones N- y C-terminales de la proteína. La región N-terminal (residuos 1-167) forma un haz de cuatro hélices antiparalelas de modo que los lados no polares se enfrentan dentro de la proteína. Mientras tanto, el dominio C-terminal (residuos 206-299) contiene tres α-hélices que forman una gran superficie hidrófoba expuesta e interactúan con las del dominio del haz de la hélice N-terminal a través de enlaces de hidrógeno y puentes salinos. La región C-terminal también contiene un sitio de unión al receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). [18]
Polimorfismos
SNP: apolipoproteína E | |
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Gene | ApoE |
Cromosoma | 19 |
Bases de datos externas | |
Ensembl | SNPView humano |
dbSNP | 429358 |
HapMap | 429358 |
SNPedia | 429358 |
APOE es polimórfico , [19] [20] con tres alelos principales (épsilon 2, épsilon 3 y épsilon 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE- ε3 (cys112, arg158) y APOE-ε4 (arg112 , arg158). [5] [21] [22] Aunque estas formas alélicas difieren entre sí por sólo uno o dos aminoácidos en las posiciones 112 y 158, [23] [24] [25] estas diferencias alteran la estructura y función de APOE.
Polimorfismo | Frecuencia de alelos en todo el mundo | Relevancia de la enfermedad |
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ε2 (rs7412-T, rs429358-T) | 8,4% [9] | Esta variante de la apoproteína se une mal a los receptores de la superficie celular, mientras que E3 y E4 se unen bien. [26] La E2 se relaciona con un aumento y una disminución del riesgo de aterosclerosis . Las personas con una combinación de E2 / E2 pueden eliminar la grasa de la dieta lentamente y tener un mayor riesgo de enfermedad vascular temprana y el trastorno genético hiperlipoproteinemia de tipo III: el 94,4% de los que padecen dicha enfermedad son E2 / E2, pero solo el 2% de los E2 / E2 se desarrollan , por lo que es probable que estén involucrados otros factores ambientales y genéticos (como el colesterol en la dieta y la edad). [27] [28] [29] E2 también se ha relacionado con la enfermedad de Parkinson , [30] pero este hallazgo no se repitió en un estudio de asociación de población más grande. [31] |
ε3 (rs7412-C, rs429358-T) | 77,9% [9] | Esta variante se considera el genotipo APOE "neutral" . |
ε4 (rs7412-C, rs429358-C) | 13,7% [9] | E4 se ha implicado en la aterosclerosis , [ dudoso ] la enfermedad de Alzheimer , [32] [33] deterioro de la función cognitiva , [34] [35] reducción del volumen del hipocampo , [35] VIH , [36] progresión más rápida de la enfermedad en la esclerosis múltiple , [37] [38] resultado desfavorable después de una lesión cerebral traumática , [39] enfermedad cerebrovascular isquémica , [40] apnea del sueño , [41] [42] acortamiento acelerado de los telómeros , [43] crecimiento reducido de neuritas , [44] y COVID-19 . [45] Sin embargo, E4 también se ha asociado con un mejor estado de vitamina D y calcio , [46] mayor fecundidad , [47] protección contra las infecciones y la desnutrición en la primera infancia , [48] y una disminución de la mortalidad fetal , perinatal e infantil . [49] |
En 2007, quedaba mucho por aprender sobre las isoformas APOE, incluida la interacción de otros polimorfismos genéticos potencialmente protectores, por lo que se recomienda precaución antes de hacer declaraciones determinantes sobre la influencia de los polimorfismos APOE en la cognición y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. A partir de 2007, no hubo evidencia de que los polimorfismos APOE influyan en la cognición en los grupos de edad más jóvenes (aparte del posible aumento de la capacidad de memoria episódica y la eficiencia neuronal en los grupos de edad APOE4 más jóvenes), ni que la isoforma APOE4 coloque a los individuos en mayor riesgo de contraer enfermedades infecciosas. [50]
Función
APOE transporta lípidos , vitaminas liposolubles y colesterol al sistema linfático y luego a la sangre. Se sintetiza principalmente en el hígado , pero también se ha encontrado en otros tejidos como el cerebro , los riñones y el bazo . [21] En el sistema nervioso, los tipos de células no neuronales, sobre todo la astroglía y la microglía , son los principales productores de APOE, mientras que las neuronas expresan preferentemente los receptores de APOE. [51] Hay siete receptores de mamíferos identificados actualmente para APOE que pertenecen a la familia LDLR conservada evolutivamente. [52]
La APOE fue inicialmente reconocida por su importancia en el metabolismo de las lipoproteínas y las enfermedades cardiovasculares . Los defectos en APOE dan como resultado disbetalipoproteinemia familiar, también conocida como hiperlipoproteinemia tipo III (HLP III), en la que el aumento de colesterol y triglicéridos en plasma es la consecuencia de la alteración del aclaramiento de quilomicrones , VLDL y LDL . [53] [7] Más recientemente, se ha estudiado su función en varios procesos biológicos no relacionados directamente con el transporte de lipoproteínas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la inmunorregulación y la cognición . [5] Aunque los mecanismos exactos aún no se han esclarecido, la isoforma 4 de APOE, codificada por un alelo APOE, se ha asociado con un aumento de los niveles de iones de calcio y apoptosis después de una lesión mecánica. [54]
En el campo de la regulación inmunológica, un número creciente de estudios apunta a la interacción de APOE con muchos procesos inmunológicos, incluida la supresión de la proliferación de células T , la regulación del funcionamiento de los macrófagos , la facilitación de la presentación de antígenos lipídicos (por CD1 ) [55] a las células T asesinas naturales , así como modulación de la inflamación y oxidación . [56] La APOE es producida por macrófagos y se ha demostrado que la secreción de APOE está restringida a los monocitos clásicos en PBMC, y la secreción de APOE por los monocitos está regulada negativamente por citocinas inflamatorias y regulada positivamente por TGF-beta. [57]
Significación clínica
Enfermedad de Alzheimer
A partir de 2012, la variante E4 era el factor de riesgo genético más grande conocido para la enfermedad de Alzheimer esporádica (EA) de aparición tardía en una variedad de grupos étnicos. [58] Sin embargo, la variante E4 no se correlaciona con el riesgo en todas las poblaciones. Los nigerianos tienen la frecuencia más alta observada del alelo APOE4 en las poblaciones mundiales, [59] pero la EA es poco común entre ellos. [59] [60] Esto puede deberse a sus niveles bajos de colesterol. [59] [60] [61] [62] Los portadores caucásicos y japoneses de dos alelos E4 tienen entre 10 y 30 veces más riesgo de desarrollar EA a los 75 años de edad, en comparación con los que no portan alelos E4. Esto puede deberse a una interacción con el amiloide . [63] La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de agregados del péptido beta-amiloide . La apolipoproteína E mejora la degradación proteolítica de este péptido, tanto dentro como entre las células. La isoforma APOE-ε4 no es tan eficaz como las otras para promover estas reacciones, lo que da como resultado una mayor vulnerabilidad a la EA en individuos con esa variación genética. [64]
Aunque 40 a 65% de los pacientes con EA tienen al menos una copia del alelo ε4, APOE4 no es un determinante de la enfermedad. Al menos un tercio de los pacientes con EA son APOE4 negativos y algunos homocigotos APOE4 nunca desarrollan la enfermedad. Sin embargo, aquellos con dos alelos ε4 tienen hasta 20 veces más riesgo de desarrollar EA. [65] También hay evidencia de que el alelo APOE2 puede tener una función protectora en la EA. [66] Por lo tanto, el genotipo con mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer ya una edad más temprana es APOE4,4. Utilizando el genotipo APOE3,3 como punto de referencia (considerando que las personas que tienen este genotipo tienen un nivel de riesgo de 1,0), los individuos con el genotipo APOE4,4 tienen una razón de probabilidades de 14,9 de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Los individuos con el genotipo APOE3,4 enfrentan una razón de probabilidades de 3.2, y las personas con una copia del alelo 2 y el alelo 4 (APOE2,4), tienen una razón de probabilidades de 2.6. Las personas con una copia de cada alelo 2 y alelo 3 (APOE2,3) tienen una razón de probabilidades de 0,6. Las personas con dos copias del alelo 2 (APOE2,2) también tienen una razón de posibilidades de 0,6. [67]
Frecuencias alélicas humanas estimadas en todo el mundo de APOE en la población caucásica [67] | ||||
Alelo | ε2 | ε3 | ε4 | |
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Frecuencia general | 8,4% | 77,9% | 13,7% | |
Frecuencia AD | 3,9% | 59,4% | 36,7% |
Si bien se ha descubierto que ApoE4 aumenta en gran medida las probabilidades de que un individuo desarrolle Alzheimer, un estudio de 2002 concluyó que en personas con cualquier combinación de alelos APOE, el colesterol total alto en suero y la presión arterial alta en la mediana edad son factores de riesgo independientes que juntos puede casi triplicar el riesgo de que el individuo desarrolle AD posteriormente. [62] A partir de sus datos, algunos investigadores han sugerido que la reducción de los niveles de colesterol sérico puede reducir el riesgo de una persona de padecer la enfermedad de Alzheimer, incluso si tiene dos alelos ApoE4, reduciendo así el riesgo de nueve a diez veces las probabilidades de contraer EA a solo dos veces las probabilidades. [62]
Las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar EA que los hombres en la mayoría de las edades y genotipos APOE. Las mujeres premórbidas con el alelo ε4 tienen una disfunción neurológica significativamente mayor que los hombres. [68]
Deterioro cognitivo después de cabecear un balón de fútbol
Una publicación de 2020 como parte del "Estudio de fútbol de Einstein" mostró que en 350 jugadores de fútbol adultos, aquellos con al menos una copia del alelo del gen APOE4 tenían una asociación más fuerte entre una experiencia de cabeceo de balón de fútbol de 12 meses y un peor rendimiento de la memoria verbal que sus compañeros. sin el alelo. [69]
Aterosclerosis
Los ratones knockout que carecen del gen de la apolipoproteína-E (APOE - / - ) desarrollan hipercolesterolemia extrema cuando se les alimenta con una dieta rica en grasas. [70]
Malaria
Los ratones knockout APOE - / - muestran una marcada atenuación de la malaria cerebral y una mayor supervivencia, así como una disminución del secuestro de parásitos y células T dentro del cerebro, probablemente debido a la protección de la barrera hematoencefálica . [71] Los estudios en humanos han demostrado que el polimorfismo APOE2 se correlaciona con una infección anterior, y los polimorfismos APOE3 / 4 aumentan la probabilidad de paludismo grave. [72]
Interacciones
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .
Referencias
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