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ARAF
Proteína ARAF PDB 1wxm.png
Estructuras disponibles
PDBBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Lista de códigos de identificación de PDB

1WXM , 2MSE

Identificadores
AliasARAF , protooncogén A-Raf, serina / treonina quinasa, A-RAF, ARAF1, PKS2, RAFA1, serina / treonina-proteína quinasa A-Raf
Identificaciones externasOMIM : 311010 MGI : 88065 HomoloGene : 1249 GeneCards : ARAF
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma X (humano)
Chr.Cromosoma X (humano) [1]
Cromosoma X (humano)
Ubicación genómica para ARAF
Ubicación genómica para ARAF
BandaXp11.3Comienzo47.561.100 pb [1]
Fin47.571.920 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Cromosoma X (ratón)
Chr.Cromosoma X (ratón) [2]
Cromosoma X (ratón)
Ubicación genómica para ARAF
Ubicación genómica para ARAF
BandaX A1.3 | X 16.3 cmComienzo20.797.814 pb [2]
Fin20,860,519 pb [2]
Patrón de expresión de ARN
PBB GE ARAF 201895 en fs.png
Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular• actividad de transferasa
• actividad de proteína quinasa
• unión de nucleótidos
• unión de iones metálicos
• actividad quinasa
• serina / treonina proteína quinasa actividad
• GO: proteína de unión 0001948
• de unión de ATP
• MAP quinasa quinasa quinasa actividad
• proteína activada por mitógeno cinasa cinasa de unión
Componente celular• mitocondria
• citosol
• componente celular
Proceso biológico• GO: 0007243 transducción de señales intracelulares
• regulación de la señalización de TOR
• fosforilación
• regulación negativa del proceso apoptótico
• regulación positiva de la fosforilación de peptidilserina
• cascada de MAPK
• fosforilación de proteínas
• proceso de modificación de proteínas celulares
• regulación del proceso catabólico de proteínas dependientes de ubiquitina proteasomal
• transducción de señales
• activación de la actividad MAPKK
• desarrollo de organismos multicelulares
• regulación negativa de la transducción de señales
• diferenciación celular
• regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

369

11836

Ensembl

ENSG00000078061

ENSMUSG00000001127

UniProt

P10398
Q96II5

P04627

RefSeq (ARNm)

NM_001256196
NM_001256197
NM_001654

NM_001159645
NM_009703

RefSeq (proteína)

NP_001243125
NP_001243126
NP_001645
NP_001243125.1

NP_001153117
NP_033833

Ubicación (UCSC)Cr X: 47,56 - 47,57 MbChr X: 20,8 - 20,86 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
Ver / editar humanoVer / Editar mouse

La serina / treonina-proteína quinasa A-Raf o simplemente A-Raf es una enzima que en humanos está codificada por el gen ARAF . [5] A-Raf es un miembro de la familia de quinasas Raf de proteínas quinasas específicas de serina / treonina . [6]

En comparación con los otros miembros de esta familia (Raf-1 y B-Raf), se sabe muy poco sobre A-Raf. Parece compartir muchas de las propiedades de las otras isoformas, pero sus funciones biológicas no están tan investigadas. Las tres proteínas Raf están involucradas en la vía de señalización de MAPK.

Hay varias formas en que A-Raf se diferencia de las otras quinasas Raf. A-Raf es la única isoforma de Raf regulada por hormonas esteroides. [7] Además, la proteína A-Raf tiene sustituciones de aminoácidos en una región cargada negativamente corriente arriba del dominio quinasa (región N). Esto podría ser responsable de su baja actividad basal. [8]

Al igual que Raf-1 y B-Raf, A-Raf activa las proteínas MEK, lo que provoca la activación de ERK y, en última instancia, conduce a la progresión del ciclo celular y la proliferación celular. Las tres proteínas Raf se encuentran en el citosol en su estado inactivo cuando se unen a 14-3-3. En presencia de Ras activo, se trasladan a la membrana plasmática. [9] Entre la familia de las quinasas Ras, A-Raf tiene la actividad quinasa más baja hacia las proteínas MEK en la familia de las quinasas Raf. [10]Por tanto, es posible que A-Raf tenga otras funciones fuera de la vía MAPK o que ayude a las otras quinasas Raf a activar la vía MAPK. Además de fosforilar MEK, A-Raf también inhibe MST2, un supresor de tumores y cinasa proapoptótica que no se encuentra en la vía MAPK. Al inhibir MST2, A-Raf puede prevenir que ocurra la apoptosis. Sin embargo, esta inhibición solo es posible cuando la ribonucleoproteína nuclear heterogénea del factor de corte y empalme H (hnRNP H) mantiene la expresión de una proteína A-Raf de longitud completa. Las células tumorales a menudo sobreexpresan hnRNP H. Cuando hnRNP H se regula a la baja, el gen A-RAF se empalma alternativamente. Esto evita la expresión de la proteína A-Raf de longitud completa. [11] Por lo tanto, la sobreexpresión de hnRNP H en células tumorales conduce a la expresión completa de A-Raf que luego inhibe la apoptosis, permitiendo que las células cancerosas que deberían ser destruidas permanezcan vivas.

A-Raf también se une a la piruvato quinasa M2 (PKM2), nuevamente fuera de la vía MAPK. PKM2 es una isoenzima de piruvato quinasa responsable del efecto Warburg en las células cancerosas. [12]A-Raf regula al alza la actividad de PKM2 al promover un cambio conformacional en PKM2. Esto hace que PKM2 pase de su forma dimérica de baja actividad a una forma tetramérica altamente activa. En las células cancerosas, la relación entre las formas dimérica y tetramérica de PKM2 determina lo que sucede con los carbonos de glucosa. Si PKM2 está en forma dimérica, la glucosa se canaliza hacia procesos sintéticos como la síntesis de ácidos nucleicos, aminoácidos o fosfolípidos. Si está presente A-Raf, es más probable que PKM2 esté en forma tetramérica. Esto hace que más carbonos de glucosa se conviertan en piruvato y lactato, produciendo energía para la célula. Por lo tanto, A-Raf se puede vincular a la regulación del metabolismo energético y la transformación celular, los cuales son muy importantes en la tumorigénesis. [13]

Además, los investigadores han propuesto un modelo de cómo A-Raf está relacionado con la endocitosis. Aguas arriba de A-Raf, se activan las tirosina quinasas receptoras (RTK), lo que conduce a la activación de las quinasas Raf mediada por RAS, incluida la A-Raf. Una vez activado, A-Raf se une a membranas ricas en fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PtdIns (4,5) P 2 y envía señales a los endosomas. Esto conduce a la activación de ARF6, un regulador central del tráfico endocítico. [14]

Interacciones [ editar ]

Se ha demostrado que ARAF interactúa con:

  • EFEMP1 , [15]
  • MAP2K2 , [16]
  • PRPF6 , [15] [17]
  • RRAS , [15] [17]
  • TIMM44 , [15] [17] y
  • TH1L . [15] [18]

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000078061 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000001127 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Gen Entrez: homólogo del oncogén viral del sarcoma murino 3611 ARAF V-raf" .
  6. ^ Mark GE, Seeley TW, Muestra TB, Mountz JD (septiembre de 1986). "Pks, una secuencia relacionada con raf en humanos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 83 (17): 6312–6. doi : 10.1073 / pnas.83.17.6312 . PMC 386493 . PMID 3529082 .  
  7. ^ Lee, JE; Beck, TW; Wojnowski, L .; Rapp, UR (18 de abril de 1996). "Regulación de la expresión A-raf". Oncogén . 12 (8): 1669–1677. ISSN 0950-9232 . PMID 8622887 .  
  8. ^ Baljuls, Angela; Mueller, Thomas; Drexler, Hannes CA; Hekman, Mirko; Rapp, Ulf R. (7 de septiembre de 2007). "La región N única determina una baja actividad basal y una inducibilidad limitada de la quinasa A-RAF: el papel de la región N en la divergencia evolutiva de la función de la quinasa RAF en los vertebrados" . La Revista de Química Biológica . 282 (36): 26575–26590. doi : 10.1074 / jbc.M702429200 . ISSN 0021-9258 . PMID 17613527 .  
  9. ^ Mercer, Kathryn; Giblett, Susan; Oakden, Anthony; Brown, Jane; Marais, Richard; Pritchard, Catrin (25 de abril de 2005). "A-Raf y Raf-1 trabajan juntos para influir en la fosforilación transitoria de ERK y la progresión del ciclo celular Gl / S" . Oncogén . 24 (33): 5207–5217. doi : 10.1038 / sj.onc.1208707 . ISSN 0950-9232 . PMID 15856007 .  
  10. ^ Matallanas, David; Birtwistle, Marc; Romano, David; Zebisch, Armin; Rauch, Jens; Kriegsheim, Alexander von; Kolch, Walter (1 de marzo de 2011). "Los perros viejos de las quinasas de la familia Raf han aprendido nuevos trucos" . Genes & Cancer . 2 (3): 232–260. doi : 10.1177 / 1947601911407323 . ISSN 1947-6019 . PMC 3128629 . PMID 21779496 .   
  11. ^ Rauch, Jens; O'Neill, Eric; Mack, Brigitte; Matthias, Christoph; Munz, Markus; Kolch, Walter; Gires, Olivier (15 de febrero de 2010). "La ribonucleoproteína H nuclear heterogénea bloquea la apoptosis mediada por MST2 en células cancerosas regulando la transcripción a-raf" . Investigación del cáncer . 70 (4): 1679–1688. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2740 . ISSN 0008-5472 . PMC 2880479 . PMID 20145135 .   
  12. ^ Christofk, Heather R .; Vander Heiden, Matthew G .; Harris, Marian H .; Ramanathan, Arvind; Gerszten, Robert E .; Wei, Ru; Fleming, Mark D .; Schreiber, Stuart L .; Cantley, Lewis C. (13 de marzo de 2008). "La isoforma de empalme M2 de piruvato quinasa es importante para el metabolismo del cáncer y el crecimiento tumoral". Naturaleza . 452 (7184): 230–233. doi : 10.1038 / nature06734 . ISSN 0028-0836 . PMID 18337823 .  
  13. ^ Mazurek, Sybille; Drexler, Hannes CA; Troppmair, Jakob; Eigenbrodt, Erich; Rapp, Ulf R. (1 de noviembre de 2007). "Regulación de piruvato quinasa tipo M2 por A-Raf: un posible mecanismo de parada o avance glicolítico" . Investigación contra el cáncer . 27 (6B): 3963–3971. ISSN 0250-7005 . PMID 18225557 .  
  14. ↑ Nekhoroshkova, Elena; Albert, Stefan; Becker, Matthias; Rapp, Ulf R. (27 de febrero de 2009). "Funciones de quinasa A-RAF en tráfico de membrana endocítica regulado por ARF6" . PLoS ONE . 4 (2): e4647. doi : 10.1371 / journal.pone.0004647 . ISSN 1932-6203 . PMC 2645234 . PMID 19247477 .   
  15. ↑ a b c d e Yuryev A, Wennogle LP (febrero de 2003). "Nuevas interacciones proteína-proteína de la quinasa raf encontradas por un análisis exhaustivo de dos híbridos de levadura". Genómica . 81 (2): 112–25. doi : 10.1016 / S0888-7543 (02) 00008-3 . PMID 12620389 . 
  16. ^ Yin XL, Chen S, Yan J, Hu Y, Gu JX (febrero de 2002). "Identificación de interacción entre MEK2 y A-Raf-1". Biochim. Biophys. Acta . 1589 (1): 71–6. doi : 10.1016 / S0167-4889 (01) 00188-4 . PMID 11909642 . 
  17. ↑ a b c Yuryev A, Ono M, Goff SA, Macaluso F, Wennogle LP (julio de 2000). "Localización específica de isoformas de A-RAF en mitocondrias" . Mol. Celda. Biol . 20 (13): 4870–8. doi : 10.1128 / MCB.20.13.4870-4878.2000 . PMC 85938 . PMID 10848612 .  
  18. ^ Yin XL, Chen S, Gu JX (febrero de 2002). "Identificación de TH1 como socio de interacción de la quinasa A-Raf". Mol. Celda. Biochem . 231 (1–2): 69–74. doi : 10.1023 / A: 1014437024129 . PMID 11952167 . 

Lectura adicional [ editar ]

  • Belanger BF, Williams WJ, Yin TC (1976). "Un simulador de proceso de renovación flexible para trenes de picos neurales". IEEE Trans Biomed Eng . 23 (3): 262–6. doi : 10.1109 / TBME.1976.324641 . PMID  1262038 .
  • Popescu NC, Mark GE (1989). "Localización del gen pKs, una secuencia relacionada con raf en los cromosomas humanos X y 7". Oncogén . 4 (4): 517–9. PMID  2717185 .
  • Beck TW, Huleihel M, Gunnell M, Bonner TI, Rapp UR (1987). "La secuencia codificante completa del oncogén A-raf-1 humano y la actividad transformadora de un retrovirus portador de A-raf humano" . Ácidos nucleicos Res . 15 (2): 595–609. doi : 10.1093 / nar / 15.2.595 . PMC  340454 . PMID  3029685 .
  • Papin C, Eychène A, Brunet A, Pagès G, Pouysségur J, Calothy G, Barnier JV (1995). "Las isoformas de la proteína B-Raf interactúan y fosforilan Mek-1 en los residuos de serina 218 y 222". Oncogén . 10 (8): 1647–51. PMID  7731720 .
  • Lee JE, Beck TW, Brennscheidt U, DeGennaro LJ, Rapp UR (1994). "La secuencia completa y la actividad promotora del gen humano A-raf-1 (ARAF1)" . Genómica . 20 (1): 43–55. doi : 10.1006 / geno.1994.1125 . PMID  8020955 .
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  • Gardner AM, Vaillancourt RR, Johnson GL (1993). "Activación de proteína quinasa activada por mitógenos / quinasa quinasa regulada por señal extracelular por oncoproteínas de proteína G y tirosina quinasa". J. Biol. Chem . 268 (24): 17896–901. PMID  8394352 .
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  • Yuryev A, Ono M, Goff SA, Macaluso F, Wennogle LP (2000). "Localización específica de isoformas de A-RAF en mitocondrias" . Mol. Celda. Biol . 20 (13): 4870–8. doi : 10.1128 / MCB.20.13.4870-4878.2000 . PMC  85938 . PMID  10848612 .
  • King TR, Fang Y, Mahon ES, Anderson DH (2000). "El uso de una biblioteca de presentación de fagos para identificar residuos básicos en A-Raf necesarios para mediar la unión a los dominios de homología 2 de Src de la subunidad p85 de la fosfatidilinositol 3'-quinasa" . J. Biol. Chem . 275 (46): 36450–6. doi : 10.1074 / jbc.M004720200 . PMID  10967104 .
  • Fang Y, Johnson LM, Mahon ES, Anderson DH (2002). "Dos sitios independientes de la fosforilación en los dominios p85 SH2 se unen a la quinasa A-Raf". Biochem. Biophys. Res. Comun . 290 (4): 1267–74. doi : 10.1006 / bbrc.2002.6347 . PMID  11812000 .
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  • Yuryev A, Wennogle LP (2003). "Nuevas interacciones proteína-proteína de la quinasa raf encontradas por un análisis exhaustivo de dos híbridos de levadura". Genómica . 81 (2): 112–25. doi : 10.1016 / S0888-7543 (02) 00008-3 . PMID  12620389 .
  • Liu W, Shen X, Yang Y, Yin X, Xie J, Yan J, Jiang J, Liu W, Wang H, Sun M, Zheng Y, Gu J (2004). "La trihidrofobina 1 es un nuevo regulador negativo de la quinasa A-Raf" . J. Biol. Chem . 279 (11): 10167–75. doi : 10.1074 / jbc.M307994200 . PMID  14684750 .

Enlaces externos [ editar ]

  • Ubicación del genoma humano ARAF y página de detalles del gen ARAF en UCSC Genome Browser .
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la serina humana / treonina-proteína quinasa A-Raf