Tirosina quinasa del receptor AXL

AXL
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 2C5D, 4RA0
Identificadores
Alias	AXL , AZF, AZFA, SP3, AZF1, ARK, JTK11, Tyro7, UFO, receptor de tirosina quinasa AXL
Identificaciones externas	OMIM : 109135 MGI : 1347244 HomoloGene : 7583 GeneCards : AXL
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Chromosome 19 (human)[1] Band 19q13.2 Start 41,219,223 bp[1] End 41,261,766 bp[1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Chromosome 7 (mouse)[2] Band 7 A3|7 14.02 cM Start 25,757,273 bp[2] End 25,788,705 bp[2]
Patrón de expresión de ARN More reference expression data
Ontología de genes Molecular function • nucleotide binding • protein kinase activity • transferase activity • virus receptor activity • kinase activity • protein heterodimerization activity • ATP binding • phosphatidylserine binding • GO:0001948 protein binding • transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity • phosphatidylinositol 3-kinase binding • myosin heavy chain binding • protein tyrosine kinase activity • Wnt-protein binding Cellular component • extracellular exosome • integral component of membrane • host cell surface • integral component of plasma membrane • cell surface • membrane • intracellular anatomical structure • cell membrane • extracellular space • receptor complex Biological process • protein kinase B signaling • positive regulation of natural killer cell differentiation • apoptotic cell clearance • negative regulation of lymphocyte activation • spermatogenesis • negative regulation of apoptotic process • signal transduction • natural killer cell differentiation • negative regulation of interferon-gamma production • cellular response to lipopolysaccharide • secretion by cell • vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway • substrate adhesion-dependent cell spreading • erythrocyte homeostasis • negative regulation of tumor necrosis factor production • positive regulation of protein kinase B signaling • GO:0022415 viral process • positive regulation of cytokine-mediated signaling pathway • cellular response to interferon-alpha • forebrain cell migration • viral entry into host cell • negative regulation of dendritic cell apoptotic process • protein phosphorylation • cellular response to extracellular stimulus • enzyme linked receptor protein signaling pathway • positive regulation of pinocytosis • negative regulation of neuron apoptotic process • vagina development • ovulation cycle • innate immune response • blood vessel remodeling • cell maturation • dendritic cell differentiation • platelet activation • cell differentiation • immune system process • inflammatory response • neuron migration • phosphorylation • cellular response to hydrogen peroxide • animal organ regeneration • phagocytosis • peptidyl-tyrosine phosphorylation • negative regulation of cytokine production • neutrophil clearance • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway • nervous system development • Wnt signaling pathway • cell migration Sources:Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	558	26362
Ensembl	ENSG00000167601	ENSMUSG00000002602
UniProt	P30530	Q00993
RefSeq (ARNm)	NM_001278599 NM_001699 NM_021913	NM_001190974 NM_001190975 NM_009465
RefSeq (proteína)	NP_001265528 NP_001690 NP_068713	NP_001177903 NP_001177904 NP_033491
Ubicación (UCSC)	Crónicas 19: 41,22 - 41,26 Mb	Crónicas 7: 25,76 - 25,79 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El receptor de tirosina-proteína quinasa UFO es una enzima que en humanos está codificada por el gen AXL . ^{[5] [6]} El gen fue inicialmente designado como OVNI, en alusión a la función no identificada de esta proteína. ^[7] Sin embargo, en los años transcurridos desde su descubrimiento, la investigación sobre el perfil y mecanismo de expresión de AXL lo ha convertido en un objetivo cada vez más atractivo, especialmente para la terapéutica del cáncer. En los últimos años, AXL ha surgido como un facilitador clave del escape inmunológico y la resistencia a los medicamentos de las células cancerosas, lo que lleva a cánceres agresivos y metastásicos. ^[8]

AXL es una tirosina quinasa receptora de la superficie celular , que forma parte de la familia de quinasas TAM, incluidas TYRO3 y MERTK. ^{[ cita requerida ]}

Estructura de genes y proteínas

El gen Axl se conserva evolutivamente entre especies de vertebrados. Este gen tiene dos variantes de transcripción diferentes empalmadas alternativamente. ^[6]

La proteína codificada por este gen es miembro de la subfamilia del receptor tirosina quinasa . Aunque es similar a otras tirosina quinasas receptoras, la proteína Axl representa una estructura única de la región extracelular que yuxtapone las repeticiones IgL y FNIII . ^[6]

La proteína AXL se caracteriza por una estructura extracelular que consta de dos repeticiones de tipo fibronectina tipo 3 y dos repeticiones de tipo inmunoglobulina junto con su dominio de tirosina quinasa intracelular.

AXL está cerca del oncogén BCL3 , que se encuentra en 19q13.1-q13.2. ^[6]

Función

El receptor AXL transduce señales de la matriz extracelular al citoplasma uniendo factores de crecimiento como el gen 6 específico de detención del crecimiento de la proteína dependiente de la vitamina K ( GAS6 ). Participa en la estimulación de la proliferación y supervivencia celular . La escisión proteolítica del dominio extracelular AXL por las metaloproteinasas ADAM10 y ADAM17 puede regular negativamente esta actividad de señalización. ^[9]

Las vías de señalización activadas corriente abajo de AXL incluyen PI3K-AKT-mTOR, MEKERK, NF-κB y JAK / STAT. ^[10]

Este receptor también puede mediar en la agregación celular mediante unión homofílica. ^[6]

La proteína AXL se expresa en tejidos normales, particularmente en el estroma de la médula ósea y las células mieloides, y en las células tumorales y la vasculatura tumoral. ^{[11] [12]} En el cáncer, AXL se expresa en las células tumorales, así como en las células inmunitarias adyacentes, incluidas las células dendríticas , los macrófagos y las células NK .

Axl es un inhibidor de la respuesta inmune innata . La función del AXL activado en los tejidos normales incluye la eliminación eficaz del material apoptótico y la amortiguación de las respuestas inflamatorias dependientes de TLR y la actividad de las células asesinas naturales. ^[13]

AXL es un impulsor putativo de diversos procesos celulares que son críticos para el desarrollo, crecimiento y diseminación de tumores, incluida la proliferación, invasividad y migración, transición epitelial a mesenquimal , tallo, angiogénesis y modulación inmunológica. ^{[10] El} AXL ha sido implicado como impulsor del cáncer y se ha correlacionado con una supervivencia deficiente en numerosos tumores agresivos, incluidos el cáncer de mama triple negativo (TNBC), la leucemia mieloide aguda (AML), el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cáncer de páncreas. y cáncer de ovario, entre otros. ^[14]

Importancia clínica

Axl se aisló por primera vez en 1988 y se identificó como un oncogén en una prueba de detección de genes transformadores en pacientes con leucemia mielógena crónica , que progresó hasta convertirse en una "crisis blástica". ^[15] Desde entonces, el aumento de la expresión de AXL se ha asociado con numerosos cánceres que incluyen cáncer de pulmón , cáncer de mama , cáncer de páncreas , cáncer de ovario , cáncer de colon y melanoma, entre otros, y se ha demostrado que tiene una fuerte correlación con resultados de supervivencia deficientes. ^[12]

Se ha demostrado que el AXL es un factor clave de la resistencia a los fármacos frente a terapias dirigidas, inmunoterapias y quimioterapia en varios modelos animales. Con base en el conocimiento actual del papel de AXL en la resistencia a la terapia, los estudios futuros ayudarán a determinar si AXL tiene una aplicación traslacional como biomarcador para predecir la respuesta terapéutica a fármacos establecidos.

Recientemente, AXL se ha relacionado con enfermedades fibróticas crónicas en varios órganos, incluido el hígado. ^[dieciséis]

El AXL también puede desempeñar un papel importante en la infección por el virus del Zika , ya que permite la entrada del virus en las células huésped. ^[17]

Como objetivo de drogas

Los estudios han demostrado que la caída de AXL conduce a la regulación a la baja de los factores de transcripción necesarios para EMT , incluidos Slug, Twist y Zeb1, y a una mayor expresión de E-cadherina. ^[18]

Estudios clínicos

Cáncer

Varios medicamentos clasificados como "inhibidores de AXL" han entrado en ensayos clínicos; sin embargo, muchos se dirigen a múltiples receptores de quinasas además de AXL. El inhibidor selectivo de AXL más avanzado es bemcentinib (BGB324 o R428), una pequeña molécula oral que se encuentra actualmente en múltiples ensayos clínicos de fase II para NSCLC, TNBC, AML y melanoma. Bemcentinib se está aplicando como monoterapia y como terapia combinada con terapias dirigidas, inmunoterapias y quimioterapia existentes y emergentes.

Un anticuerpo monoclonal dirigido a AXL (YW327.6S2) y un receptor señuelo AXL (GL2I.T) se encuentran actualmente en desarrollo preclínico. Además, se espera que un inhibidor de AXL oral (TP-0903) ingrese en el ensayo clínico de fase 1 en noviembre de 2016 (en tumores sólidos avanzados: NCT02729298).

Astellas Pharma está probando actualmente gilteritinib (ASP2215), un inhibidor dual de tirosina quinasa FLT3- AXL en la leucemia mieloide aguda (AML). En 2017, gilteritinib obtuvo el estatus de fármaco huérfano de la FDA para la AML. ^[19]

Estos medicamentos aprobados y los ensayos clínicos en curso y pendientes resaltan la seguridad y eficacia potencialmente amplia de la inhibición de AXL. ^[10]

Interacciones

Se ha demostrado que la tirosina quinasa del receptor AXL interactúa con TENC1 . ^[20]

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000167601 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000002602 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. O'Bryan JP, Frye RA, Cogswell PC, Neubauer A, Kitch B, Prokop C, Espinosa R, Le Beau MM, Earp HS, Liu ET (octubre de 1991). "axl, un gen transformante aislado de células de leucemia mieloide humana primaria, codifica un nuevo receptor de tirosina quinasa" . Biología Molecular y Celular . 11 (10): 5016–31. doi : 10.1128 / mcb.11.10.5016 . PMC 361494 . PMID 1656220 .  
6. "Entrez Gene: AXL AXL receptor tirosina quinasa" .
7. Janssen JW, Schulz AS, Steenvoorden AC, Schmidberger M, Strehl S, Ambros PF, Bartram CR (1991). "Un nuevo receptor de tirosina quinasa putativo con potencial oncogénico". Oncogén . 6 (11): 2113–20. PMID 1834974 . 
8. Davidsen, Kjersti T .; Haaland, Gry S .; Mentira, Maria K .; Lorens, James B. (2017). El papel de la tirosina quinasa del receptor Axl en la plasticidad de las células tumorales y la resistencia a la terapia. En: Akslen L., Watnick R. (eds) Biomarkers of the Tumor Microenvironment . Springer, Cham. págs. 351–376. ISBN 978-3-319-39147-2.
9. Miller MA, Oudin MJ, Sullivan RJ, Wang SJ, Meyer AS, Im H, Frederick DT, Tadros J, Griffith LG, Lee H, Weissleder R, Flaherty KT, Gertler FB, Lauffenburger DA (2016). "La reducción proteolítica de tirosina quinasas receptoras es un mecanismo postraduccional de resistencia al inhibidor de quinasas" . Descubrimiento del cáncer . 6 (4): 382–99. doi : 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0933 . PMC 5087317 . PMID 26984351 .  
10. Gay, Carl M; Balaji, Kavitha; Byers, Lauren Averett (2017). "Dándole el hacha a AXL: apuntar a AXL en la malignidad humana" . Revista británica de cáncer . 116 (4): 415–423. doi : 10.1038 / bjc.2016.428 . ISSN 0007-0920 . PMC 5318970 . PMID 28072762 .   
11. Neubauer A, Fiebeler A, Graham DK, O'Bryan JP, Schmidt CA, Barckow P, Serke S, Siegert W, Snodgrass HR, Huhn D (1994). "Expresión de axl, un receptor tirosina quinasa transformante, en hematopoyesis normal y maligna" . Sangre . 84 (6): 1931–41. doi : 10.1182 / sangre.V84.6.1931.1931 . PMID 7521695 . 
12. Shieh YS, Lai CY, Kao YR, Shiah SG, Chu YW, Lee HS, Wu CW (2005). "Expresión de axl en adenocarcinoma de pulmón y correlación con la progresión tumoral" . Neoplasia . 7 (12): 1058–64. doi : 10.1593 / neo.05640 . PMC 1501169 . PMID 16354588 .  
13. Rothlin CV, Ghosh S, Zuniga EI, Oldstone MB, Lemke G (2007). "Los receptores TAM son inhibidores pleiotrópicos de la respuesta inmune innata" . Celular . 131 (6): 1124–36. doi : 10.1016 / j.cell.2007.10.034 . PMID 18083102 . S2CID 12908403 .  
14. Vajkoczy P, Knyazev P, Kunkel A, Capelle HH, Behrndt S, von Tengg-Kobligk H, Kiessling F, Eichelsbacher U, Essig M, Read TA, Erber R, Ullrich A (abril de 2006). "La inhibición dominante negativa del receptor Axl tirosina quinasa suprime el crecimiento y la invasión de células tumorales cerebrales y prolonga la supervivencia" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (15): 5799–804. doi : 10.1073 / pnas.0510923103 . PMC 1458653 . PMID 16585512 .  
15. Liu E, Hjelle B, obispo JM (1988). "Transformación de genes en la leucemia mielógena crónica" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 85 (6): 1952–6. doi : 10.1073 / pnas.85.6.1952 . PMC 279899 . PMID 3279421 .  
16. Bárcena C, Stefanovic M, Tutusaus A, Joannas L, Menéndez A, García-Ruiz C, Sancho-Bru P, Marí M, Caballeria J, Rothlin CV, Fernández-Checa JC, de Frutos PG, Morales A (2015). "La vía Gas6 / Axl se activa en la enfermedad hepática crónica y su orientación reduce la fibrosis a través de la inactivación de las células estrelladas hepáticas" . Revista de Hepatología . 63 (3): 670–678. doi : 10.1016 / j.jhep.2015.04.013 . ISSN 1934-5909 . PMC 4543529 . PMID 25908269 .   
17. Nowakowski TJ, Polen AA, Di Lullo E, Sandoval-Espinosa C, Bershteyn M, Kriegstein AR (2016). "Análisis de expresión destaca AXL como un receptor de entrada de virus Zika candidato en células madre neurales" . Célula madre celular . 18 (5): 591–596. doi : 10.1016 / j.stem.2016.03.012 . ISSN 1934-5909 . PMC 4860115 . PMID 27038591 .   
18. Asiedu MK, Beauchamp-Perez FD, Ingle JN, Behrens MD, Radisky DC, Knutson KL (2014). "AXL induce la transición epitelial a mesenquimatosa y regula la función de las células madre del cáncer de mama" . Oncogén . 33 (10): 1316–24. doi : 10.1038 / onc.2013.57 . PMC 3994701 . PMID 23474758 .  
19. Nam, James (20 de julio de 2017). "Gilteritinib concedido estado de fármaco huérfano para la leucemia mieloide aguda" . Asesor de Terapia Oncológica . Haymarket Media Inc.
20. Hafizi S, Alindri F, Karlsson R, Dahlbäck B (diciembre de 2002). "Interacción del receptor de tirosina quinasa Axl con C1-TEN, una nueva proteína que contiene el dominio C1 con homología a la tensina". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 299 (5): 793–800. doi : 10.1016 / S0006-291X (02) 02718-3 . PMID 12470648 . 

Lectura adicional

• Neubauer A, Burchert A, Maiwald C, Gruss HJ, Serke S, Huhn D, Wittig B, Liu E (marzo de 1997). "Avances recientes sobre el papel de Axl, un receptor de tirosina quinasa, en la transformación maligna de las leucemias mieloides". Leucemia y linfoma . 25 (1–2): 91–6. doi : 10.3109 / 10428199709042499 . PMID  9130617 .
• Bergsagel PL, Victor-Kobrin C, Timblin CR, Trepel J, Kuehl WM (enero de 1992). "Un cDNA murino codifica una glicoproteína pan-epitelial que también se expresa en células plasmáticas". Revista de inmunología . 148 (2): 590–6. PMID  1729376 .
• Partanen J, Mäkelä TP, Alitalo R, Lehväslaiho H, Alitalo K (noviembre de 1990). "Tirosina quinasas putativas expresadas en células de leucemia humana K-562" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (22): 8913–7. doi : 10.1073 / pnas.87.22.8913 . PMC  55070 . PMID  2247464 .
• O'Bryan JP, Fridell YW, Koski R, Varnum B, Liu ET (enero de 1995). "El receptor transformador de tirosina quinasa, Axl, se regula postraduccionalmente mediante escisión proteolítica" . La revista de química biológica . 270 (2): 551–7. doi : 10.1074 / jbc.270.2.551 . PMID  7822279 .
• Lee ST, Strunk KM, Spritz RA (diciembre de 1993). "Un estudio de los ARNm de proteína tirosina quinasa expresados ​​en melanocitos humanos normales". Oncogén . 8 (12): 3403–10. PMID  8247543 .
• Schulz AS, Schleithoff L, Faust M, Bartram CR, Janssen JW (febrero de 1993). "La estructura genómica del receptor OVNI humano". Oncogén . 8 (2): 509-13. PMID  8381225 .
• O'Bryan JP, Songyang Z, Cantley L, Der CJ, Pawson T (abril de 1996). "Una proteína adaptadora de mamífero con homología 2 de Src conservada y dominios de unión a fosfotirosina está relacionada con Shc y se expresa específicamente en el cerebro" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (7): 2729–34. doi : 10.1073 / pnas.93.7.2729 . PMC  39699 . PMID  8610109 .
• Mark MR, Chen J, Hammonds RG, Sadick M, Godowsk PJ (abril de 1996). "Caracterización de Gas6, un miembro de la superfamilia de proteínas que contienen dominio G, como ligando para Rse y Axl" . La revista de química biológica . 271 (16): 9785–9. doi : 10.1074 / jbc.271.16.9785 . PMID  8621659 .
• Braunger J, Schleithoff L, Schulz AS, Kessler H, Lammers R, Ullrich A, Bartram CR, Janssen JW (junio de 1997). "La señalización intracelular del receptor de tirosina quinasa Ufo / Axl está mediada principalmente por un sitio de acoplamiento de múltiples sustratos" . Oncogén . 14 (22): 2619–31. doi : 10.1038 / sj.onc.1201123 . PMID  9178760 .
• Tanaka K, Nagayama Y, Nakano T, Takamura N, Namba H, Fukada S, Kuma K, Yamashita S, Niwa M (marzo de 1998). "Perfil de expresión de genes de proteína tirosina quinasa de tipo receptor en la tiroides humana" . Endocrinología . 139 (3): 852–8. doi : 10.1210 / es.139.3.852 . PMID  9492013 .
• Yanagita M, Arai H, Ishii K, Nakano T, Ohashi K, Mizuno K, Varnum B, Fukatsu A, Doi T, Kita T (abril de 2001). "Gas6 regula la proliferación de células mesangiales a través de Axl en glomerulonefritis experimental" . La Revista Estadounidense de Patología . 158 (4): 1423–32. doi : 10.1016 / S0002-9440 (10) 64093-X . PMC  1891897 . PMID  11290560 .
• Sun WS, Misao R, Iwagaki S, Fujimoto J, Tamaya T (junio de 2002). "Coexpresión del gen 6 específico de detención del crecimiento y tirosina quinasas receptoras, Axl y Sky, en endometrio uterino humano y endometriosis ovárica" . Reproducción humana molecular . 8 (6): 552–8. doi : 10.1093 / molehr / 8.6.552 . PMID  12029073 .
• D'Arcangelo D, Gaetano C, Capogrossi MC (octubre de 2002). "La acidificación previene la apoptosis de las células endoteliales mediante la activación de Axl" . Investigación de circulación . 91 (7): e4-12. doi : 10.1161 / 01.RES.0000036753.50601.E9 . PMID  12364394 .
• Ito M, Nakashima M, Nakayama T, Ohtsuru A, Nagayama Y, Takamura N, Demedchik EP, Sekine I, Yamashita S (noviembre de 2002). "Expresión de tirosina quinasa de tipo receptor, Axl, y su ligando, Gas6, en carcinomas de tiroides pediátricos alrededor de Chernobyl". Tiroides . 12 (11): 971–5. doi : 10.1089 / 105072502320908303 . PMID  12490074 .

Enlaces externos

• Ubicación del genoma humano AXL y página de detalles del gen AXL en UCSC Genome Browser .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P30530 ( receptor de tirosina-proteína quinasa UFO) en el PDBe-KB .

• Portal de biología