El regulador genético accesorio (agr) es un locus complejo de 5 genes que es un regulador global de la virulencia en Staphylococcus aureus . [1] [2] [3] Codifica un sistema de detección de quórum transcripcional (QS) de dos componentes activado por un péptido cíclico autoinductor que contiene tiolactona (AIP). [4]
Agr se presenta en 4 subtipos alélicos que tienen un papel importante en la evolución estafilocócica. [5] [6] Los AIP correspondientes son mutuamente inhibidores cruzados, lo que puede mejorar la separación evolutiva de los 4 grupos. [6] [7] El receptor agr , AgrC, es un modelo de histidina fosfocinasa (HPK) que se ha utilizado para descifrar el mecanismo molecular de la transducción de señales . [8] La unión de AIP al dominio extracelular de AgrC provoca la torsión del dominio a-helicoidal intracelular para permitir la trans-fosforilación de la histidina del sitio activo; los AIP inhibidores hacen que el dominio helicoidal α se tuerza en la dirección opuesta, evitando la trans-fosforilación. [8] ElEl circuito agr QS autoactiva la transcripción de agrA que, a su vez, regula al alza las modulinas fenólicas dobles. [9] Más importante aún, activa la transcripción de un promotor de orientación divergente cuya transcripción, conocida como RNAIII , [10] es un RNA regulador de 514 nt que codifica δ-hemolisina y es el principal efector del regulón agr . [10] El ARNIII actúa mediante la inhibición antisentido o la activación de la traducción del gen diana. In vitro, en las primeras etapas del crecimiento, se expresan genes que codifican proteínas de superficie importantes para la adhesión y la evasión inmunitaria (como la proteína A que codifica el spa [11] ), lo que permite que el organismo se afiance. Más adelante en el crecimiento, estos genes son regulados negativamente por RNAIII y aquellos que codifican toxinas, hemolisinas y otras proteínas relacionadas con la virulencia, se activan, lo que permite al organismo establecer y promulgar sus programas patológicos, como la formación de abscesos. [12] Se supone que este programa también funciona in vivo. Como agr es esencial para el contagio estafilocócico, [13] los mutantes defectuosos agr no son contagiosos, pero permiten la supervivencia a largo plazo del organismo en condiciones crónicas como infecciones de implantes quirúrgicos, osteomielitis o pulmón infectado en fibrosis quística . De acuerdo con este comportamiento, las mutaciones que inactivan la función agr mejoran la estabilidad de las biopelículas , [14] que son clave para el mantenimiento de infecciones crónicas.
Agr se conserva ampliamente entre los firmicutes [15] y tiene un papel bien definido en la regulación de la virulencia en varios géneros, especialmente Listeria y Clostridia .
Referencias
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