La esfingomielinasa ácida es una de las enzimas que componen la familia de las esfingomielinasas (SMase), responsable de catalizar la descomposición de la esfingomielina en ceramida y fosforilcolina . [1] Se organizan en SMasa alcalina, neutra y ácida dependiendo del pH en el que su actividad enzimática sea óptima. La actividad enzimática de las esfingomielinasas ácidas (aSMasas) puede verse influenciada por lípidos, cationes, pH, redox y otras proteínas del medio. [2] [3] Específicamente, se ha demostrado que las aSMasas tienen una mayor actividad enzimática en el ácido lisobisfofatídico (LBPA) o en el fosfatidilinositol.(PI) en entornos enriquecidos y actividad inhibida cuando están presentes derivados fosforilados de PI. [3]
La esfingomielina fosfodiesterasa 1 [SMPD1] es el gen que codifica dos enzimas aSMasa distintas en los grupos de esfingomielina que hidrolizan. [3] La esfingomielinasa lisosómica (L-SMasa) se encuentra en el compartimento lisosómico y la esfingomielinasa secretora (S-SMasa) se encuentra extracelularmente.
Estructura y mecanismo catalítico
El mecanismo catalítico de la esfingomielinasa ácida es la hidrólisis de la esfingomielina en ceramida y fosforilcolina.
Tipos de esfingomielinasas ácidas
Esfingomielinasa ácida lisosomal
La SMasa ácida lisosómica se considera uno de los principales candidatos para la producción de ceramida en la respuesta celular al estrés; incluyendo agresiones ambientales, infección con patógenos, ligadura de receptores de muerte y fármacos de quimioterapia. [3] El mecanismo principal de tráfico de L-SMasa al lisosoma es a través de la vía mediada por el receptor de manosa 6-fosfato . La L-SMasa adquiere zinc mientras se transmite al lisosoma, y se cree que el zinc puede desempeñar un papel en la mediación de la actividad de la L-SMasa celular.
Esfingomielinasa ácida secretada
Las SMasas ácidas secretadas son menos conocidas que su contraparte lisosomal compartimentada. Las S-SMasas dependen del zinc y se han implicado en el metabolismo de la SM unida a lipoproteínas a ceramida y en la agregación de partículas de LDL. [3] En las plaquetas circulantes no hay actividad SMasa neutra, pero tienen actividad enzimática S-SMasa. Se ha demostrado que en respuesta a la activación plaquetaria inducida por trombina, S-SMasa se libera extracelularmente y se observa una disminución paralela en L-SMasa intracelular.
Papel en la enfermedad
Niemann-Pick Tipo A y Tipo B
Los trastornos por almacenamiento lisosómico de la enfermedad de Niemann-Pick, asociada a SMPD1 (tipo A y B) se caracterizan por deficiencias en la esfingomielinasa ácida. [2] El diagnóstico se confirma mediante una actividad de la aSMasa inferior al 10% en los linfocitos de sangre periférica. Causado por una mutación en el gen SMPD1, se encuentra en 1: 250.000 en la población. Las mutaciones en este gen se encuentran más comúnmente en personas de ascendencia judía asquenazí (1: 80-1: 100) o de ascendencia norteafricana.
Niemann-Pick Tipo C
Niemann-Pick Tipo C (NPC) también es un trastorno de almacenamiento lisosómico, pero en cambio es causado por una mutación en el gen NPC1 o NPC2 . A pesar de tener un gen SMPD1 funcional, se demostró que los fibroblastos NPC inhibían la actividad de la aSMasa. La pérdida funcional de la actividad de la aSMasa también puede deberse a un tráfico alterado (que provoca la acumulación de colesterol) o por acción directa sobre la enzima. [3] Además, la falta de regulación de BMP / LBPA en NPC puede contribuir a la disminución de la actividad de la aSMasa, ya que se ha demostrado que LBPA mejora la actividad enzimática. [4]
Condiciones fisiopatológicas cardiovasculares
La aterosclerosis se produce por el engrosamiento de las paredes arteriales a través del depósito de colesterol y triglicéridos en las paredes celulares. Los depósitos de lípidos son estimulados por los altos niveles de LDL circulante , a menudo causados por una eliminación inadecuada de las partículas de HDL . Se ha demostrado que Acid SMase acelera la progresión de la lesión aterosclerótica al promover la agregación de lipoproteínas a las paredes arteriales. [1] La inhibición de las aSMases es un objetivo terapéutico actual para el tratamiento de la aterosclerosis . [3]
Diabetes
La aSMasa secretada también puede desempeñar un papel en la diabetes . La activación de S-SMasa inducida por inflamación puede contribuir a la resistencia a la insulina a través del aumento de la generación de ceramida. [5]
Referencias
- ↑ a b Schuchman, Edward H (mayo de 2010). "Esfingomielinasa ácida, membranas celulares y enfermedad humana: lecciones de la enfermedad de Niemann-Pick" . Cartas FEBS . 584 (9): 1895-1900. doi : 10.1016 / j.febslet.2009.11.083 .
- ^ a b McGovern, mm; Schuchman EH (7 de diciembre de 2006). "Deficiencia de esfingomielinasa ácida". GeneReviews .
- ^ a b c d e f g Jenkins, RW; Canales D; Hannun YA (21 de junio de 2009). "Funciones y regulación de las esfingomielinasas ácidas secretoras y lisosómicas" . Señal celular . 21 (6): 836–846. doi : 10.1016 / j.cellsig.2009.01.026 . PMC 3488588 . PMID 19385042 .
- ^ "Estructura, ocurrencia y bioquímica de BIS (MONOACYLGLYCERO) FOSFATO" . la biblioteca de lípidos de la AOCS . Archivado desde el original el 6 de junio de 2013.
- ^ Cowart, Ashley (2011). Esfingolípidos y enfermedad metabólica . Saltador. págs. 71-152. ISBN 978-1-4614-0650-1.