La adenina fosforribosiltransferasa ( APRTasa ) es una enzima codificada por el gen APRT , que se encuentra en humanos en el cromosoma 16 . [5] Es parte de la familia de las PRTasa de Tipo I y está involucrada en la ruta de rescate de nucleótidos , que proporciona una alternativa a la biosíntesis de nucleótidos de novo en humanos y la mayoría de los demás animales. [6] En protozoos parásitos como giardia , APRTase proporciona el único mecanismo por el cual se puede producir AMP. [7] La deficiencia de APRTasa contribuye a la formación de cálculos renales (urolitiasis ) y a una posible insuficiencia renal . [8]
APRT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | APRT , AMP, APRTD, adenina fosforribosiltransferasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 102600 MGI : 88061 HomoloGene : 413 GeneCards : APRT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 16: 88,81 - 88,81 Mb | Crónicas 8: 122,57 - 122,58 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La APRTasa cataliza la siguiente reacción en la ruta de rescate de nucleótidos de purina :
Adenina + Pirofosfato de fosforribosilo ( PRPP ) → Adenilato ( AMP ) + Pirofosfato ( PPi )
En organismos que pueden sintetizar purinas de novo, la vía de rescate de nucleótidos proporciona una alternativa que es energéticamente más eficiente. Puede salvar la adenina de la vía biosintética de las poliaminas o de fuentes dietéticas de purinas. [6] Aunque la APRTasa es funcionalmente redundante en estos organismos, se vuelve más importante durante los períodos de crecimiento rápido, como la embriogénesis y el crecimiento tumoral. [9] Se expresa constitutivamente en todo el tejido de los mamíferos. [10]
En los parásitos protozoarios , la vía de rescate de nucleótidos proporciona el único medio para la síntesis de nucleótidos. Dado que las consecuencias de la deficiencia de APRTasa en humanos son comparativamente leves y tratables, puede ser posible tratar ciertas infecciones parasitarias dirigiéndose a la función APRTasa. [11]
En plantas , como en otros organismos, ARPTasa funciona principalmente para la síntesis de adenilato . Tiene la capacidad única de metabolizar las citoquininas, una hormona vegetal que puede existir como base , nucleótido o nucleósido, en nucleótidos de adenilato. [12]
La APRT está relacionada funcionalmente con la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT).
Estructura
La APRTasa es un homodímero , con 179 residuos de aminoácidos por monómero . Cada monómero contiene las siguientes regiones:
- Dominio "central" (residuos 33-169) con cinco hojas β paralelas
- Dominio "Hood" (residuos 5-34) con 2 hélices α y 2 láminas β
- Dominio de "bucle flexible" (residuos 95-113) con 2 hojas β antiparalelas [10]
El núcleo está altamente conservado en muchas PRTases. La capucha, que contiene el sitio de unión de la adenina , tiene más variabilidad dentro de la familia de enzimas. Un motivo de 13 residuos comprende la región de unión de PRPP e implica dos residuos ácidos adyacentes y al menos un residuo hidrófobo circundante . [13]
La especificidad de la enzima por la adenina implica los residuos hidrófobos Ala131 y Leu159 en el dominio central. En los seres humanos, dos residuos en el dominio de la campana se unen con la purina para mayor especificidad: Val25 con los hidrógenos en N6 y Arg27 con N1. Aunque el bucle flexible no interactúa con la campana durante el reconocimiento de purina, se cree que se cierra sobre el sitio activo y secuestra la reacción de los disolventes . [10]
La mayoría de las investigaciones sobre APRTasa informan que el Mg 2+ es esencial para la transferencia de fosforribosilo, y esto se conserva en las PRTasas de tipo I. [12] Sin embargo, un esfuerzo reciente para resolver la estructura de la APRTasa humana no pudo localizar un solo sitio para Mg 2+ , pero encontró evidencia que sugiere un átomo de Cl - cerca de Trp98. A pesar de la dificultad de colocar Mg 2+ , generalmente se acepta que el mecanismo catalítico depende de este ion. [6]
Mecanismo
La APRTasa procede a través de un mecanismo secuencial bidireccional, que implica la formación de un complejo ternario. La enzima se une primero al PRPP , seguido de la adenina . Después de que ocurre la transferencia de fosforribosilo, el pirofosfato sale primero, seguido por AMP . Los estudios cinéticos indican que la transferencia de fosforribosilo es relativamente rápida, mientras que la liberación del producto (particularmente la liberación de AMP) limita la velocidad . [9]
En la APRTasa humana, se cree que Glu104 extrae el protón N9 de la adenina para formar un estado de transición de oxacarbenio . Este funciona como nucleófilo para atacar el carbono anomérico del PRPP, formando AMP y desplazando el pirofosfato del PRPP. El mecanismo de APRTasa es generalmente consistente con el de otras PRTasas, que conservan la función de desplazar el α-1-pirofosfato de PRPP usando un nucleófilo de nitrógeno , ya sea en un ataque S N 1 o S N 2. [6]
Deficiencia
Cuando la APRTasa tiene una actividad reducida o inexistente, la adenina se acumula en otras vías. Es degradado por la xantina deshidrogenasa a 2,8-dihidroxiadenina (DHA). Aunque el DHA se une a proteínas en el plasma , tiene poca solubilidad en la orina y se precipita gradualmente en los túbulos renales , lo que lleva a la formación de cálculos renales ( urolitiasis ). Si no se trata, la afección puede eventualmente producir insuficiencia renal . [8]
La deficiencia de ARPTasa se diagnosticó por primera vez en el Reino Unido en 1976. Desde entonces, se han definido dos categorías de deficiencia de APRTasa en humanos. [14]
La deficiencia de tipo I da como resultado una pérdida completa de la actividad APRTasa y puede ocurrir en pacientes que son homocigotos o heterocigotos compuestos para diversas mutaciones . [15] La secuenciación ha revelado muchas mutaciones diferentes que pueden dar cuenta de Tipo 1, incluyendo mutaciones sin sentido , mutaciones sin sentido , un conjunto duplicado de 4 pares de bases en el exón 3, [16] y un solo timina inserción en el intrón 4. [17] Estos las mutaciones causan efectos que se agrupan en tres áreas principales: en la unión del β-fosfato de PRPP, en la unión del 5'-fosfato de PRPP y en el segmento del bucle flexible que se cierra sobre el sitio activo durante la catálisis [10] Tipo La deficiencia de I se ha observado en varios grupos étnicos, pero se ha estudiado predominantemente entre las poblaciones blancas . [17]
La deficiencia de tipo II hace que la APRTasa tenga una afinidad reducida por PRPP, lo que da como resultado un aumento de diez veces en el valor de K M. [6] Se ha observado y estudiado principalmente en Japón . [17]
Se puede realizar un diagnóstico de deficiencia de APRTasa analizando los cálculos renales , midiendo las concentraciones de DHA en la orina o analizando la actividad de APRTasa en los eritrocitos . Es tratable con dosis regulares de alopurinol o febuxostat , que inhiben la actividad de la xantina deshidrogenasa para prevenir la acumulación y precipitación de DHA. [18] La condición también se puede atenuar con una dieta baja en purinas y una ingesta alta de líquidos. [14]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Adenina + fosforribosiltransferasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del genoma humano APRT y página de detalles del gen APRT en UCSC Genome Browser .