La alcaptonuria es una rara enfermedad genética hereditaria que es causada por una mutación en el gen HGD de la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa ( EC 1.13.11.5 ); si una persona hereda una copia anormal de ambos padres (es una condición recesiva ), el cuerpo acumula una sustancia intermedia llamada ácido homogentísico en la sangre y los tejidos. El ácido homogentísico y su forma oxidada alcapton se excretan en la orina, lo que le da un color inusualmente oscuro. La acumulación de ácido homogentísico causa daño al cartílago ( ocronosis , que conduce a osteoartritis ) y válvulas cardíacas , además de precipitarse en forma de cálculos renales y cálculos en otros órganos. Los síntomas generalmente se desarrollan en personas mayores de 30 años, aunque la decoloración oscura de la orina está presente desde el nacimiento.
Alcaptonuria | |
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Otros nombres | Enfermedad de la orina negra, enfermedad de los huesos negros, alcaptonuria |
Pigmentación del rostro en alcaptonuria | |
Especialidad | Endocrinología |
Además del tratamiento de las complicaciones (como el alivio del dolor y el reemplazo de articulaciones para el daño del cartílago), se ha descubierto que el fármaco nitisinona suprime la producción de ácido homogentísico, y se está investigando si puede mejorar los síntomas. La alcaptonuria es una enfermedad rara ; Ocurre en una de cada 250.000 personas, pero es más común en Eslovaquia y República Dominicana . [ cita requerida ]
Signos y síntomas
Los pacientes con alcaptonuria son asintomáticos cuando son niños o adultos jóvenes, pero su orina puede volverse marrón o incluso negra como la tinta si se recolecta y se deja expuesta al aire libre. [1] Se puede observar pigmentación en el cartílago de la oreja y otros cartílagos, [1] [2] y en la esclerótica y el limbo corneal del ojo. [3]
Después de los 30 años, las personas comienzan a desarrollar dolor en las articulaciones de la columna vertebral, las caderas y las rodillas que soportan peso. El dolor puede ser intenso hasta el punto de interferir con las actividades de la vida diaria y afectar la capacidad para trabajar. La cirugía de reemplazo de articulaciones (cadera y hombro) a menudo es necesaria a una edad relativamente temprana. [1] A largo plazo, la participación de las articulaciones de la columna reduce el movimiento de la caja torácica y puede afectar la respiración. [1] La densidad mineral ósea puede verse afectada, lo que aumenta el riesgo de fracturas óseas y puede ocurrir la rotura de tendones y músculos. [1]
Puede ocurrir enfermedad valvular del corazón , principalmente calcificación e insuficiencia de las válvulas aórtica y mitral , y en casos severos y progresivos, puede ser necesario el reemplazo valvular . Las irregularidades en el ritmo cardíaco y la insuficiencia cardíaca afectan a una proporción significativa de personas con alcaptonuria (40% y 10%, respectivamente). [1] La pérdida auditiva afecta al 40% de las personas. Además, existe una propensión a desarrollar cálculos renales y, finalmente, también pueden producirse cálculos biliares y cálculos en la próstata y las glándulas salivales ( sialolitiasis ). [1]
Fisiopatología
Todas las personas llevan en su ADN dos copias (una recibida de cada padre) del gen HGD , que contiene la información genética para producir la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa (HGD) que normalmente se puede encontrar en numerosos tejidos del cuerpo ( hígado, riñón, intestino delgado, colon y próstata). En las personas con alcaptonuria, ambas copias del gen contienen anomalías que significan que el cuerpo no puede producir una enzima que funcione adecuadamente. [4] Las mutaciones de HGD generalmente se encuentran en ciertas partes ( exones 6, 8, 10 y 13), pero se ha descrito un total de más de 100 anomalías en todo el gen. [4] La enzima HGD normal es un hexámero (tiene seis subunidades) que se organizan en dos grupos de tres (dos trímeros) y contiene un átomo de hierro . Diferentes mutaciones pueden afectar la estructura, función o solubilidad de la enzima. [4] Muy ocasionalmente, la enfermedad parece transmitirse de forma autosómica dominante, donde una sola copia anormal de DAG de un solo padre se asocia con alcaptonuria; otros mecanismos o defectos en otros genes posiblemente sean responsables en esos casos. [4]
La enzima HGD participa en el metabolismo (procesamiento químico) de los aminoácidos aromáticos fenilalanina y tirosina . Normalmente, estos ingresan al torrente sanguíneo a través de alimentos que contienen proteínas y la renovación natural de proteínas en el cuerpo. La tirosina se requiere específicamente para una serie de funciones, como las hormonas (p. Ej. , Tiroxina , la hormona tiroidea), melanina (el pigmento oscuro de la piel y el cabello) y ciertas proteínas, pero la gran mayoría (más del 95%) no se utiliza y se metaboliza a través de un grupo de enzimas que eventualmente generan acetoacetato y malato . [1] En la alcaptonuria, la enzima HGD no puede metabolizar el ácido homogentísico (generado a partir de la tirosina) en 4-maleylacetoacetato , y los niveles de ácido homogentísico en la sangre son 100 veces más altos de lo que normalmente se esperaría, a pesar de que una cantidad sustancial es eliminado en la orina por los riñones. [1]
El ácido homogentísico se convierte en la sustancia relacionada ácido benzoquinona acético que forma polímeros que se asemejan al pigmento de la piel melanina. Estos se depositan en el colágeno , una proteína del tejido conectivo, de tejidos particulares como el cartílago. Este proceso se llama ocronosis (ya que el tejido se ve de color ocre ); El tejido ocronótico se endurece y es inusualmente frágil, lo que deteriora su función normal y causa daños. [1]
Diagnóstico
Si se sospecha el diagnóstico de alcaptonuria, se puede confirmar o descartar recolectando orina durante 24 horas y determinando la cantidad de ácido homogentísico mediante cromatografía . No se ha validado ningún ensayo de HGA en sangre. [1] El Registro de pruebas genéticas se utiliza para mantener información sobre la prueba genética para la alcaptonuria. [5]
La gravedad de los síntomas y la respuesta al tratamiento se pueden cuantificar a través de un cuestionario validado titulado AKU Severity Score Index. Esto asigna puntuaciones a la presencia de síntomas y características particulares, como la presencia de pigmentación en los ojos y la piel, dolor en las articulaciones, problemas cardíacos y cálculos en los órganos. [1]
Tratamiento
No se ha demostrado inequívocamente que ninguna modalidad de tratamiento reduzca las complicaciones de la alcaptonuria. Los principales intentos de tratamiento se han centrado en prevenir la ocronosis mediante la reducción de la acumulación de ácido homogentísico. Estos tratamientos comúnmente recomendados incluyen grandes dosis de ácido ascórbico (vitamina C) o restricción dietética de los aminoácidos fenilalanina y tirosina. Sin embargo, el tratamiento con vitamina C no tiene una eficacia definitivamente probada [1] y la restricción de proteínas (que puede ser difícil de cumplir) no ha demostrado ser eficaz en los estudios clínicos. [1]
Varios estudios han sugerido que el herbicida nitisinona puede ser eficaz en el tratamiento de la alcaptonuria. La nitisinona inhibe la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa , responsable de convertir la tirosina en ácido homogentísico, bloqueando así la producción y acumulación de HGA. Nitisinona se ha utilizado durante algún tiempo en dosis mucho más altas en el tratamiento de tipo I tirosinemia . Se ha demostrado que el tratamiento con nitisinona causa una reducción mayor del 95% en la HGA en plasma y orina. [1] El principal inconveniente es la acumulación de tirosina, cuyos riesgos a largo plazo se desconocen; Existe una preocupación particular sobre el daño a la córnea del ojo. El uso a largo plazo requiere un control frecuente de complicaciones. [1]
Pronóstico
La alcaptonuria no parece afectar la esperanza de vida, aunque el último estudio sobre el tema es de 1985. [1] El principal impacto es en la calidad de vida; muchas personas con alcaptonuria tienen síntomas incapacitantes como dolor, falta de sueño y síntomas respiratorios. Por lo general, estos comienzan en la cuarta década. La edad típica para requerir una cirugía de reemplazo articular es de 50 a 55 años. [1]
Epidemiología
En la mayoría de los grupos étnicos, la prevalencia de alcaptonuria está entre 1: 100.000 y 1: 250.000. [4] En Eslovaquia y República Dominicana, la enfermedad es mucho más común, con una prevalencia estimada en 1: 19,000 personas. [4] En cuanto a Eslovaquia, esto no es el resultado de una sola mutación, sino debido a un grupo de 12 mutaciones en "puntos calientes" específicos del gen HGD . [4] El agrupamiento eslovaco probablemente surgió en un área pequeña en el noroeste del país y se extendió después de la década de 1950 debido a la migración. [4]
Historia
La alcaptonuria fue una de las cuatro enfermedades descritas por Archibald Edward Garrod , como resultado de la acumulación de intermediarios debido a deficiencias metabólicas. Él vinculado ocronosis con la acumulación de alkaptans en 1902, [4] [6] y sus opiniones sobre el tema, incluyendo su modo de herencia, se resumieron en un 1908 Croonian Lecture en el Real Colegio de Médicos . [4] [7] [8]
El defecto se redujo a la deficiencia de oxidasa de ácido homogentísico en un estudio publicado en 1958. [4] [9] La base genética se dilucidó en 1996, cuando se demostraron las mutaciones de HGD . [4] [10]
Un estudio de 1977 mostró que una momia egipcia ocronótica probablemente había sufrido de alcaptonuria. [11] [12]
Direcciones de investigación
Se han establecido colaboraciones de investigación de varios centros nacionales para encontrar un tratamiento más definitivo para la alcaptonuria. Esto ha incluido estudios sobre el uso de nitisinona e investigaciones sobre antioxidantes para inhibir la ocronosis. [4] El tratamiento ideal reemplazaría la función de la enzima HGD sin acumular otras sustancias. [1]
Ver también
- Ocronosis
- Lista de afecciones cutáneas
- Lista de hallazgos radiográficos asociados con afecciones cutáneas
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Ranganath LR, Jarvis JC, Gallagher JA (mayo de 2013). "Avances recientes en el manejo de la alcaptonuria (revisión invitada; artículo de mejores prácticas)". J. Clin. Pathol . 66 (5): 367–73. doi : 10.1136 / jclinpath-2012-200877 . PMID 23486607 .
- ^ Speeckaert R, Van Gele M, Speeckaert MM, Lambert J, van Geel N (julio de 2014). "La biología de los síndromes de hiperpigmentación" . Melanoma de células pigmentarias Res . 27 (4): 512–24. doi : 10.1111 / pcmr.12235 . PMID 24612852 .
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- ^ Anónimo (18 de marzo de 2016). "Alcaptonuria" . Consultado el 17 de abril de 2018 .
- ^ Garrod AE (1902). "La incidencia de alcaptonuria: un estudio en la individualidad clínica" . Lancet . 2 (4137): 1616–1620. doi : 10.1016 / S0140-6736 (01) 41972-6 . PMC 2230159 . PMID 8784780 . Reproducido en Garrod AE (2002). "La incidencia de la alcaptonuria: un estudio en la individualidad química. Artículo clásico de 1902" . Revista de Yale de Biología y Medicina . 75 (4): 221–31. PMC 2588790 . PMID 12784973 .
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- ^ Fernández-Cañón JM, Granadino B, Beltrán-Valero de Bernabé D, et al. (1996). "La base molecular de la alcaptonuria". Genética de la naturaleza . 14 (1): 19-24. doi : 10.1038 / ng0996-19 . PMID 8782815 .
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- ^ Lee, SL .; Stenn, FF. (Julio de 1978). "Caracterización del pigmento ocronótico del hueso de la momia". JAMA . 240 (2): 136–8. doi : 10.1001 / jama.1978.03290020058024 . PMID 351220 .
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