La nitisinona , que se vende bajo la marca Orfadin entre otros, es un medicamento que se usa para retardar los efectos de la tirosinemia hereditaria tipo 1 (HT-1).
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Orfadin, Nityr |
Otros nombres | NTBC |
AHFS / Drugs.com | Datos de medicamentos profesionales |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | Aproximadamente 54 h |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.218.521 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 14 H 10 F 3 N O 5 |
Masa molar | 329,231 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Usos
La nitisinona se usa para tratar la tirosinemia hereditaria tipo 1 (HT-1) en pacientes de todas las edades, en combinación con restricción dietética de tirosina y fenilalanina. [ cita médica necesaria ]
Desde su primer uso para esta indicación en 1991, ha reemplazado al trasplante de hígado como tratamiento de primera línea para esta condición ultra rara. [1]
Efectos adversos
Las reacciones adversas más frecuentes (> 1%) de la nitisinona son niveles elevados de tirosina, trombocitopenia, leucopenia, conjuntivitis, opacidad corneal, queratitis, fotofobia, dolor ocular, blefaritis, cataratas, granulocitopenia, epistaxis, prurito, dermatitis exfoliativa, piel seca, maculopapular. erupción cutánea y alopecia. tiene varios efectos secundarios negativos; estos incluyen, entre otros: abdomen hinchado, orina oscura, dolor abdominal, sensación de cansancio o debilidad, dolor de cabeza, heces de color claro, pérdida de apetito, pérdida de peso, vómitos y ojos o piel de color amarillo. [ cita médica necesaria ]
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la nitisinona implica la inhibición de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD). [2] [3] Este es un tratamiento para pacientes con tirosinemia tipo 1 ya que previene la formación de ácido 4-maleilacetoacético y ácido fumarilacetoacético , que tienen el potencial de convertirse en succinil acetona , una toxina que daña el hígado y los riñones. [1] Esto causa los síntomas de la tirosinemia tipo 1 que experimentan los pacientes que no reciben tratamiento. [ cita médica necesaria ]
La alcaptonuria se produce cuando una enzima llamada dioxigenasa homogentísica (HGD) es defectuosa, lo que lleva a una acumulación de homogeneizado. Los pacientes con alcaptonuria tratados con nitisinona producen mucho menos HGA que los no tratados (95% menos en la orina), porque la nitisinona inhibe la HPPD, lo que resulta en una menor acumulación de homogeneizado. Se están realizando ensayos clínicos para probar si la nitisinona puede prevenir la ocronosis que experimentan los pacientes mayores con alcaptonuria . [ cita médica necesaria ]
Historia
La nitisinona se descubrió como parte de un programa para desarrollar una clase de herbicidas llamados inhibidores de HPPD . Es un miembro de la familia de herbicidas benzoilciclohexano-1,3-diona, que se derivan químicamente de una fitotoxina natural, la leptospermona , obtenida de la planta australiana del cepillo de botellas ( Callistemon citrinus ). [4] El HPPD es esencial en plantas y animales para el catabolismo o desintegración de la tirosina . [5] En las plantas, prevenir este proceso conduce a la destrucción de la clorofila y la muerte de la planta. [5] En estudios de toxicología del herbicida, se descubrió que tenía actividad contra HPPD en ratas [6] y humanos. [7]
En la tirosinemia tipo I , una enzima diferente involucrada en la descomposición de la tirosina, fumarylacetoacetate hidrolasa, está mutada y no funciona, lo que lleva a la acumulación de productos muy dañinos en el cuerpo. [8] La fumariacetoacetato hidrolasa actúa sobre la tirosina después de que lo hace el HPPD, por lo que los científicos que trabajan en la fabricación de herbicidas de la clase de inhibidores de HPPD plantearon la hipótesis de que inhibir el HPPD y controlar la tirosina en la dieta podría tratar esta enfermedad. Se llevaron a cabo una serie de pequeños ensayos clínicos con uno de sus compuestos, la nitisinona, que tuvieron éxito, lo que llevó a que la nitisinona se comercializara como un medicamento huérfano Swedish Orphan International, [2] que luego fue adquirido por Swedish Orphan Biovitrum (Sobi) . [ cita requerida ]
Investigar
La nitisinona está en estudio como tratamiento para la alcaptonuria . [9]
Referencias
- ↑ a b McKiernan PJ (2006). "Nitisinona en el tratamiento de la tirosinemia hereditaria tipo 1". Drogas . 66 (6): 743–50. doi : 10.2165 / 00003495-200666060-00002 . PMID 16706549 . S2CID 24239547 .
- ^ a b Lock EA, Ellis MK, Gaskin P, Robinson M, Auton TR, Provan WM, et al. (Agosto de 1998). "Del problema toxicológico al uso terapéutico: el descubrimiento del modo de acción de la 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclohexanodiona (NTBC), su toxicología y desarrollo como fármaco". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 21 (5): 498–506. doi : 10.1023 / A: 1005458703363 . PMID 9728330 . S2CID 6717818 .
- ^ Kavana M, Moran GR (septiembre de 2003). "Interacción de (4-hidroxifenil) piruvato dioxigenasa con el inhibidor específico 2- [2-nitro-4- (trifluorometil) benzoil] -1,3-ciclohexanodiona". Bioquímica . 42 (34): 10238–45. doi : 10.1021 / bi034658b . PMID 12939152 .
- ^ Mitchell G, Bartlett DW, Fraser TE, Hawkes TR, Holt DC, Townson JK, Wichert RA (febrero de 2001). "Mesotriona: un nuevo herbicida selectivo para uso en maíz". Ciencia del manejo de plagas . 57 (2): 120–8. doi : 10.1002 / 1526-4998 (200102) 57: 2 <120 :: AID-PS254> 3.0.CO; 2-E . PMID 11455642 .
- ^ a b Moran GR (enero de 2005). "4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 433 (1): 117–28. doi : 10.1016 / j.abb.2004.08.015 . PMID 15581571 .
- ^ Ellis MK, Whitfield AC, Gowans LA, Auton TR, Provan WM, Lock EA, Smith LL (julio de 1995). “Inhibición de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa por 2- (2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -ciclohexano-1,3-diona y 2- (2-cloro-4-metanosulfonilbenzoil) -ciclohexano-1,3-diona”. Toxicología y Farmacología Aplicada . 133 (1): 12–9. doi : 10.1006 / taap.1995.1121 . PMID 7597701 .
- ^ Lindstedt S, Odelhög B (1987). Kaufman S (ed.). "4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa de hígado humano". Métodos en enzimología . 142 : 139–42. doi : 10.1016 / S0076-6879 (87) 42021-1 . ISBN 978-0-12-182042-8. PMID 3037254 .
- ^ Tanguay RM. "Guía del médico sobre la tirosinemia tipo 1" (PDF) . Organización Nacional de Enfermedades Raras. Archivado desde el original (PDF) el 11 de febrero de 2014.
- ^ Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL, et al. (Diciembre de 2002). "Historia natural de la alcaptonuria". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 347 (26): 2111–21. doi : 10.1056 / NEJMoa021736 . PMID 12501223 .
enlaces externos
- "Nitisinona" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.