La amilina, o polipéptido amiloide de los islotes ( IAPP ), es una hormona peptídica de 37 residuos . [4] Se cosecreta con insulina de las células β pancreáticas en una proporción de aproximadamente 100: 1 (insulina: amilina). La amilina juega un papel en la regulación glucémica al ralentizar el vaciado gástrico y promover la saciedad, evitando así picos posprandiales en los niveles de glucosa en sangre.
IAPP | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | IAPP , DAP, IAP, polipéptido amiloide de los islotes | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 147940 MGI : 96382 HomoloGene : 36024 GeneCards : IAPP | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 21,35 - 21,38 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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IAPP se procesa a partir de una secuencia codificante de 89 residuos . El polipéptido amiloide proislet (proIAPP, proamilina, proteína proislet) se produce en las células beta pancreáticas ( células beta) como un propéptido de 67 aminoácidos, 7404 Dalton y sufre modificaciones postraduccionales que incluyen la escisión de proteasa para producir amilina. [5]
Síntesis
ProIAPP consta de 67 aminoácidos , que siguen a un péptido señal de 22 aminoácidos que se escinde rápidamente después de la traducción de la secuencia codificante de 89 aminoácidos. La secuencia humana (de N-terminal a C-terminal ) es:
(MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR ^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG ^ KR ^ NAVEVLKREPLNYLPL. [5] [6] El péptido señal se elimina durante la traducción de la proteína y el transporte al retículo endoplásmico. Una vez dentro del retículo endoplásmico, se forma un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína números 2 y 7. [7] Más adelante en la vía secretora, el precursor sufre proteólisis adicional y modificación postraduccional (indicada por ^ ) . La enzima proproteína convertasa 2 (PC2) elimina 11 aminoácidos del extremo N, mientras que la proproteína convertasa 1/3 (PC1 / 3) elimina 16 del extremo C de la molécula proIAPP. [8] En el extremo C, la carboxipeptidasa E elimina los residuos de lisina y arginina terminales . [9] El aminoácido glicina terminal que resulta de esta división permite que la enzima peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa (PAM) agregue un grupo amina . Después de esto, se completa la transformación de la proteína precursora proIAPP en la IAPP biológicamente activa (secuencia IAPP: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY). [5]
Regulación
En la medida en que tanto la IAPP como la insulina son producidas por las células β pancreáticas , la función alterada de las células β (debido a lipotoxicidad y glucotoxicidad) afectará tanto a la producción como a la liberación de insulina y IAPP. [10]
La insulina y la IAPP están reguladas por factores similares, ya que comparten un motivo promotor regulador común . [11] El promotor IAPP también se activa por estímulos que no afectan a la insulina, como el factor de necrosis tumoral alfa [12] y los ácidos grasos . [13] Una de las características que definen la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina . Ésta es una condición en la que el cuerpo no puede utilizar la insulina de manera efectiva, lo que resulta en una mayor producción de insulina; dado que se cosecretan proinsulina y proIAPP, esto también da como resultado un aumento en la producción de proIAPP. Aunque se sabe poco sobre la regulación de la IAPP, su conexión con la insulina indica que los mecanismos reguladores que afectan a la insulina también afectan a la IAPP. Por tanto, los niveles de glucosa en sangre juegan un papel importante en la regulación de la síntesis de proIAPP.
Función
La amilina funciona como parte del páncreas endocrino y contribuye al control glucémico . El péptido se secreta desde los islotes pancreáticos hacia la circulación sanguínea y es eliminado por las peptidasas en el riñón. No se encuentra en la orina.
La función metabólica de la amilina está bien caracterizada como un inhibidor de la aparición de nutrientes [especialmente glucosa] en el plasma. [14] Por lo tanto, funciona como un socio sinérgico de la insulina , con la que se cosecreta de las células beta pancreáticas en respuesta a las comidas. El efecto general es disminuir la velocidad de aparición (Ra) de glucosa en la sangre después de comer; esto se logra mediante la ralentización coordinada del vaciamiento gástrico, la inhibición de la secreción digestiva [ácido gástrico, enzimas pancreáticas y eyección de bilis] y una reducción resultante en la ingesta de alimentos. La aparición de nueva glucosa en sangre se reduce inhibiendo la secreción de la hormona gluconeogénica glucagón . Estas acciones, que se llevan a cabo principalmente a través de una parte del tronco encefálico sensible a la glucosa, el área postrema , pueden anularse durante la hipoglucemia. En conjunto, reducen la demanda total de insulina. [15]
La amilina también actúa en el metabolismo óseo, junto con los péptidos relacionados con la calcitonina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina . [14]
Los knockouts de amilina en roedores no tienen una reducción normal del apetito después del consumo de alimentos. [ cita requerida ] Debido a que es un péptido amidado, como muchos neuropéptidos , se cree que es responsable del efecto sobre el apetito.
Estructura
La forma humana de IAPP tiene la secuencia de aminoácidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un puente disulfuro entre los residuos de cisteína 2 y 7. Tanto el extremo C amidado como el puente disulfuro son necesarios para la actividad biológica completa de la amilina. [7] IAPP es capaz de formar fibrillas amiloides in vitro . Dentro de la reacción de fibrilización, las primeras estructuras prefibrilares son extremadamente tóxicas para los cultivos de células beta e insuloma. [7] Las estructuras de fibras amiloides posteriores también parecen tener algún efecto citotóxico en los cultivos celulares. Los estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no necesariamente la forma más tóxica de proteínas / péptidos amiloides en general. Un péptido que no forma fibrillas (1-19 residuos de amilina humana) es tóxico como el péptido de longitud completa, pero el segmento respectivo de amilina de rata no lo es. [16] [17] [18] También se demostró mediante espectroscopía de RMN de estado sólido que el fragmento 20-29 de la amilina humana fragmenta las membranas. [19] Las ratas y los ratones tienen seis sustituciones (tres de las cuales son sustituciones de prolina en las posiciones 25, 28 y 29) que se cree que previenen la formación de fibrillas amiloides, aunque no completamente como se ve por su propensión a formar fibrillas amiloides in vitro . [20] [21] La IAPP de rata no es tóxica para las células beta cuando se sobreexpresa en roedores transgénicos.
Historia
La IAPP fue identificada de forma independiente por dos grupos como el componente principal de los depósitos de amiloide de los islotes asociados a la diabetes en 1987. [22] [23]
La diferencia de nomenclatura es principalmente geográfica; Los investigadores europeos tienden a preferir IAPP mientras que los investigadores estadounidenses tienden a preferir la amilina. Algunos investigadores desaconsejan el uso de "amilina" con el argumento de que puede confundirse con la empresa farmacéutica. [ cita requerida ]
Significación clínica
ProIAPP se ha relacionado con la diabetes tipo 2 y la pérdida de células β de los islotes. [24] Islet amiloide formación, iniciado por la agregación de proIAPP, pueden contribuir a esta pérdida progresiva de las células beta de los islotes. Se cree que la proIAPP forma los primeros gránulos que permiten que la IAPP se agregue y forme amiloide, lo que puede conducir a la apoptosis de las células β inducida por amiloide .
La IAPP se cosecreta con insulina. La resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 produce una mayor demanda de producción de insulina que da como resultado la secreción de proinsulina. [25] ProIAPP se secreta simultáneamente, sin embargo, las enzimas que convierten estas moléculas precursoras en insulina e IAPP, respectivamente, no son capaces de mantenerse al día con los altos niveles de secreción, lo que en última instancia conduce a la acumulación de proIAPP.
En particular, el procesamiento deficiente de proIAPP que ocurre en el sitio de escisión N-terminal es un factor clave en el inicio de amiloide. [25] La modificación postraduccional de proIAPP se produce tanto en el extremo carboxi como en el extremo amino; sin embargo, el procesamiento del extremo amino se produce más tarde en la vía secretora . Esta podría ser una de las razones por las que es más susceptible a un procesamiento deficiente en condiciones en las que la secreción tiene una gran demanda. [9] Por lo tanto, las condiciones de la diabetes tipo 2 (altas concentraciones de glucosa y aumento de la demanda secretora de insulina y IAPP) podrían conducir a un procesamiento N-terminal deficiente de proIAPP. La proIAPP no procesada puede entonces servir como núcleo sobre el cual la IAPP puede acumularse y formar amiloide. [26]
La formación de amiloide podría ser un mediador importante de la apoptosis, o muerte celular programada, en las células β de los islotes. [26] Inicialmente, la proIAPP se agrega dentro de las vesículas secretoras dentro de la célula. El proIAPP actúa como una semilla, recolectando IAPP madurado dentro de las vesículas, formando amiloide intracelular. Cuando se liberan las vesículas, el amiloide crece a medida que acumula más IAPP fuera de la célula. El efecto general es una cascada de apoptosis iniciada por la entrada de iones en las células β.
En resumen, el procesamiento N-terminal deficiente de proIAPP es un factor importante que inicia la formación de amiloide y la muerte de las células β. Estos depósitos de amiloide son características patológicas del páncreas en la diabetes tipo 2. Sin embargo, todavía no está claro si la formación de amiloide está involucrada o simplemente es una consecuencia de la diabetes tipo 2. [25] Sin embargo, está claro que la formación de amiloide reduce las células β en funcionamiento en pacientes con diabetes tipo 2. Esto sugiere que reparar el procesamiento de proIAPP puede ayudar a prevenir la muerte de las células β, lo que ofrece esperanza como posible enfoque terapéutico para la diabetes tipo 2.
Los depósitos de amiloide que se derivan del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP o amilina) se encuentran comúnmente en los islotes pancreáticos de pacientes que padecen diabetes mellitus tipo 2 o que contienen un cáncer de insulinoma . Si bien la asociación de la amilina con el desarrollo de diabetes tipo 2 se conoce desde hace algún tiempo, [27] su papel directo como causa ha sido más difícil de establecer. Los resultados recientes sugieren que la amilina, como la relacionada con la beta-amiloide (Abeta) asociada con la enfermedad de Alzheimer , puede inducir apoptosis la muerte celular en insulina productoras células beta , un efecto que puede ser relevante para el desarrollo de la diabetes tipo 2. [28]
Un estudio de 2008 informó un efecto sinérgico para la pérdida de peso con la coadministración de leptina y amilina en ratas obesas inducidas por la dieta al restaurar la sensibilidad hipotalámica a la leptina. [29] Sin embargo, en los ensayos clínicos, el estudio se detuvo en la Fase 2 en 2011 cuando un problema relacionado con la actividad de los anticuerpos podría haber neutralizado el efecto de pérdida de peso de la metreleptina en dos pacientes que tomaron el fármaco en un estudio clínico previamente completado. El estudio combinó metreleptina, una versión de la hormona humana leptina, y pramlintida, que es el medicamento para la diabetes de Amylin, Symlin, en una sola terapia para la obesidad. [30] Finalmente, un estudio proteómico reciente mostró que la amilina humana comparte objetivos de toxicidad comunes con el beta-amiloide (Abeta), lo que proporciona evidencia de que la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer comparten mecanismos de toxicidad comunes. [31]
Farmacología
Un análogo sintético de la amilina humana con sustituciones de prolina en las posiciones 25, 26 y 29, o pramlintida (marca Symlin ), fue aprobado en 2005 para uso en adultos en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2 . La insulina y la pramlintida, inyectadas por separado pero ambas antes de una comida, actúan juntas para controlar la excursión de glucosa posprandial. [32]
La amilina se degrada en parte por la enzima que degrada la insulina . [33] [34]
Receptores
Parece haber al menos tres complejos de receptores distintos a los que se une la amilina con alta afinidad. Los tres complejos contienen el receptor de calcitonina en el núcleo, más una de las tres proteínas modificadoras de la actividad del receptor , RAMP1, RAMP2 o RAMP3. [35]
Ver también
- carboxipeptidasa E
- Islotes pancreáticos
- peptidilglicina monooxigenasa alfa-amidante (PAM)
- Pramlintida
- proproteína convertasa 1/3 (PC1 / 3)
- proproteína convertasa 2 (PC2)
- Diabetes tipo II
Referencias
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enlaces externos
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