La angiostatina es una proteína natural que se encuentra en varias especies animales, incluidos los humanos. Es un inhibidor endógeno de la angiogénesis (es decir, bloquea el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ). Se han realizado ensayos clínicos para su uso en la terapia contra el cáncer. [1]
Estructura
La angiostatina es un fragmento de 38 kDa de una proteína más grande, la plasmina (en sí misma un fragmento de plasminógeno ) que encierra de tres a cinco módulos kringle contiguos . Cada módulo contiene dos láminas beta pequeñas y tres enlaces disulfuro . [2] [3]
Hay cuatro variantes estructurales diferentes de la angiostatina que se diferencian en la combinación de dominios kringle: K1-3, K1-4, K1-5, K1-4 con un fragmento de K-5. Cada dominio kringle aporta un elemento diferente de inhibición a la citocina. Sin embargo, estudios recientes a través de angiostatina recombinante han demostrado que K1-3 es fundamental en la naturaleza inhibidora de la angiostatina. [4]
K1-3 forman la "estructura triangular en forma de cuenco" de la angiostatina. [5] Esta estructura se estabiliza mediante interacciones entre péptidos inter-kringle y kringles, aunque los dominios kringle no interactúan directamente entre sí. La angiostatina se divide efectivamente en dos lados. El sitio activo de K1 se encuentra en un lado, mientras que los sitios activos de K2 y K3 se encuentran en el otro. Se supone que esto da como resultado las dos funciones diferentes de la angiostatina. Se cree que el lado K1 es el principal responsable de la inhibición de la proliferación celular, mientras que se cree que los lados K2-K3 son los principales responsables de la inhibición de la migración celular. [5]
Generacion
La angiostatina se produce, por ejemplo, por escisión autoproteolítica del plasminógeno, que implica la reducción del enlace disulfuro extracelular por la fosfoglicerato quinasa . Además, la angiostatina se puede escindir del plasminógeno mediante diferentes metaloproteinasas (MMP), elastasa , antígeno prostático específico (PSA), serina proteasa de 13 KD o endopeptidasa de 24 KD .
Actividad biológica
Se sabe que la angiostatina se une a muchas proteínas, especialmente a la angiomotina y a la ATP sintasa de la superficie de las células endoteliales, pero también a las integrinas , anexina II, receptor C-met, proteoglicano NG2 , activador de plasminógeno de tipo tisular, proteoglicanos de condroitín sulfato y CD26. Además, los fragmentos más pequeños de angiostatina pueden unirse a otras proteínas. Todavía existe una considerable incertidumbre sobre su mecanismo de acción, pero parece implicar la inhibición de la migración de células endoteliales, [6] la proliferación y la inducción de apoptosis . Se ha propuesto que la actividad de la angiostatina está relacionada, entre otras cosas, con el acoplamiento de sus propiedades mecánicas y redox. [7]
Aunque los mecanismos de acción exactos de la angiostatina aún no se han entendido completamente, hay tres mecanismos de acción propuestos. El primer mecanismo de acción propuesto es que la angiostatina se une a la F1-FoATP sintasa que se encuentra tanto en las mitocondrias como en la membrana celular de las células epiteliales, lo que no solo inhibe la producción de ATP en las células tumorales, sino que también inhibe la capacidad de la célula para mantener el pH ácido del tumor. células. Esta incapacidad para regular el pH intracelular puede iniciar la apoptosis. [8] Otro mecanismo de acción propuesto es que la angiostatina es capaz de reducir la migración de células epiteliales al unirse a las integrinas avB3. [5] Sin embargo, los estudios han demostrado que las integrinas avB3 no son críticamente esenciales para la angiogénesis, por lo que se requiere más investigación para determinar cómo la inhibición de las integrinas avB3 inhibe la migración de células epiteliales. [9] Otro mecanismo de acción propuesto es que la angiostatina se une a la angiomotina (AMOT) y activa la quinasa de adhesión focal (FAK). Se ha demostrado que FAK promueve la inhibición de la proliferación celular y la migración celular, pero la falta de conocimiento sobre cómo funcionan la angiostatina y la angiomotina requiere que se requiera investigación adicional. [5]
Referencias
- ^ Estudio de seguridad y eficacia de la rhAngiostatina administrada en combinación con paclitaxel y carboplatino a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov
- ^ Cao Y, Ji RW, Davidson D, et al. (Noviembre de 1996). "Dominios Kringle de angiostatina humana. Caracterización de la actividad antiproliferativa en células endoteliales" . La revista de química biológica . 271 (46): 29461–7. doi : 10.1074 / jbc.271.46.29461 . PMID 8910613 .
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enlaces externos
- Angiostatinas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .