La cresta ectodérmica apical ( AER ) es una estructura que se forma a partir de las células ectodérmicas en el extremo distal de cada yema de la extremidad y actúa como un centro de señalización principal para asegurar el desarrollo adecuado de una extremidad. Después de que la yema de la extremidad induce la formación de AER, la AER y el mesénquima de la extremidad, incluida la zona de actividad polarizante (ZPA), continúan comunicándose entre sí para dirigir un mayor desarrollo de la extremidad . [1]
Cresta ectodérmica apical | |
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Detalles | |
Identificadores | |
latín | crista ectodermalis apicalis |
TE | cresta ectodérmica_por_E5.0.3.0.0.3.4 E5.0.3.0.0.3.4 |
Terminología anatómica [ editar en Wikidata ] |
La posición de la yema de la extremidad y, por tanto, el AER, se especifica mediante los límites de expresión de los genes Hox en el tronco embrionario. En estas posiciones, se cree que la inducción del crecimiento celular está mediada por un bucle de retroalimentación positiva de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) entre el mesodermo intermedio , el mesodermo de la placa lateral y el ectodermo de superficie . FGF8 en el mesodermo intermedio envía señales al mesodermo lateral, lo que restringe la expresión de FGF10 a través de señales Wnt intermedias . Luego, FGF10 en el mesodermo de la placa lateral envía señales al ectodermo de superficie para crear el AER, que expresa FGF8. [2]
Se sabe que el AER expresa FGF2 , FGF4 , FGF8 y FGF9 , mientras que el mesénquima de la yema de las extremidades expresa FGF2 y FGF10 . Los experimentos de manipulación de embriones han demostrado que algunos de estos FGF por sí solos son suficientes para imitar el AER. [3]
Estructura
Morfológicamente, el AER surge como un engrosamiento del ectodermo en el borde distal de la yema de la extremidad. Esta estructura distinta corre a lo largo del eje anteroposterior de la yema de la extremidad y posteriormente separa el lado dorsal de la extremidad de su lado ventral.
En la yema del ala en embriones de pollo, el AER se vuelve anatómicamente distinguible en la etapa tardía del desarrollo 18HH (correspondiente a embriones de 3 días), cuando las células ectodérmicas distales de la yema adquieren una forma columnar que las distingue del ectodermo cuboidal . En el estadio 20HH (correspondiente a embriones de 3,5 días), el AER aparece como una tira de epitelio pseudoestratificado que se mantiene hasta las 23-24HH (correspondiente a embriones de 4-4,5 días). Posteriormente, la AER disminuye progresivamente en altura y eventualmente retrocede. [4]
En embriones de ratón, el ectodermo ventral de la extremidad anterior emergente en E9.5 (día embrionario 9.5 [5] ) ya parece más grueso en comparación con el ectodermo dorsal y corresponde al AER temprano. [6] [7] Para E10, este engrosamiento es más notable ya que el epitelio ahora consta de dos capas y se confina al margen ventral-distal de la yema, aunque no es detectable en muestras vivas usando microscopio óptico o microscopía electrónica de barrido. (SEM). [8] Entre E10.5-11, se formó un AER lineal y compacto con una estructura epitelial poliestratificada (3-4 capas) y se colocó en el límite distal dorsoventral de la yema. [6] [8] [9] [10] Después de alcanzar su altura máxima, el AER en las yemas de las extremidades del ratón se aplana y eventualmente se vuelve indistinguible del ectodermo dorsal y ventral. [8] [11] [12] La estructura del AER humano es similar al AER del ratón. [13]
Además de las alas de los polluelos y las extremidades anteriores de los ratones, las aletas pectorales del pez cebra sirven como modelo para estudiar la formación de las extremidades de los vertebrados. A pesar de que los procesos de desarrollo de las aletas y las extremidades comparten muchas similitudes, [14] presentan diferencias significativas, una de las cuales es el mantenimiento de la AER. Mientras que en aves y mamíferos la AER de la extremidad persiste hasta el final de la etapa de patrón de los dedos y finalmente retrocede, la AER de la aleta se transforma en una estructura extendida, denominada pliegue ectodérmico apical (AEF). [15] Después de la transición AER-AEF a las 36 horas después de la fertilización, el AEF se localiza distal a los vasos sanguíneos circunferenciales de la yema de la aleta. El AEF funciona potencialmente como un inhibidor del crecimiento de las aletas, ya que la eliminación del AEF da como resultado la formación de un nuevo AER y, posteriormente, un nuevo AEF. Además, la eliminación repetida de FA conduce a un alargamiento excesivo del mesénquima de la aleta, posiblemente debido a la exposición prolongada de las señales de AER al mesénquima de la aleta. [16] Recientemente, la AER, que durante mucho tiempo se pensó que consistía únicamente en células ectodérmicas, de hecho se compone de células mesodérmicas y ectodérmicas en el pez cebra. [17]
Moléculas asociadas
Las moléculas asociadas incluyen: [1]
- FGF10 : inicialmente, las proteínas Tbx inducen la secreción de FGF10 por las células en el mesodermo de la placa lateral. Posteriormente, la expresión de FGF10 se restringe al mesénquima de la extremidad en desarrollo, donde se estabiliza mediante WNT8C o WNT2B . La expresión de FGF10 activa la secreción de WNT3A , que actúa sobre el AER e induce la expresión de FGF8. El mesénquima, a través de la secreción de FGF10, está involucrado en un circuito de retroalimentación positiva con el AER, a través de la secreción de FGF8.
- FGF8 : secretado por las células del reborde ectodérmico apical. Actúa sobre las células mesénquimas , para mantener su estado proliferativo. También induce a las células mesenquimales a segregar FGF10, que actúa a través de WNT3A para mantener la expresión de FGF8 de AER.
- WNT3A : actúa como intermediario en el circuito de retroalimentación positiva entre el AER y el mesénquima de la extremidad. Activado por la expresión de FGF10, activa la expresión de FGF8.
- Shh : [18] [19] Secretado por la ZPA en el mesénquima de la yema de la extremidad. Crea un gradiente de concentración que dicta la formación de cinco dígitos distintos. El dígito 5 (meñique) resulta de la exposición a altas concentraciones de Shh, mientras que el dígito 1 (pulgar) en el extremo opuesto del espectro se desarrolla en respuesta a bajas concentraciones de Shh. Se ha demostrado que la expresión de Shh en muchas circunstancias, pero no en todas, está estrechamente relacionada con la expresión del gen Hox . Shh también (a través de Gremlin ) bloquea la actividad de la proteína morfogénica ósea (BMP). Al bloquear la actividad de BMP, se mantiene la expresión de FGF en el AER.
- Genes Hox : [18] Responsables de dictar el eje anteroposterior de un organismo y están intrincadamente involucrados en el patrón de la extremidad en desarrollo junto con Shh. Influye en la actividad de las proteínas TBX y FGF (y posiblemente Pitx1). Determina dónde se formarán los brotes de las extremidades y qué extremidades se desarrollarán allí.
Desarrollo
Las secreciones de FGF10 de las células mesénquimas del campo de la extremidad interactúan con las células ectodérmicas de arriba e inducen la formación de AER en el extremo distal de la extremidad en desarrollo. La presencia de un límite ectodérmico dorsal-ventral es crucial para la formación de AER; el AER solo puede formarse en esa división. [1]
Función
La AER actúa para: [1]
- Mantenga el mesénquima de la extremidad en un estado mitóticamente activo y centrado en su tarea: el crecimiento distal de la extremidad. Esto se logra mediante la secreción de FGF8 , que indica a las células mesodérmicas de las extremidades que continúen proliferando, y secretando FGF10 , que termina manteniendo el AER.
- Mantener la expresión de las moléculas que establecen el eje anteroposterior. Los FGF secretados por el AER actúan sobre las células mesénquimas, incluida la zona de actividad polarizante (ZPA). Por lo tanto, el AER hace que el ZPA continúe secretando Sonic hedgehog (Shh), que está involucrado con la expresión del gen Hox en el establecimiento de la polaridad anteroposterior en la extremidad en desarrollo. Shh también activa Gremlin , que inhibe las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) que normalmente bloquearían la expresión de FGF en el AER. De esta manera, ZPA y AER se sostienen mutuamente a través de un circuito de retroalimentación positiva que involucra a FGF, Shh y Gremlin.
- Comunicarse con las proteínas que determinan los ejes anterior-posterior y dorsal-ventral para proporcionar instrucciones sobre la diferenciación y el destino celular. Los FGF secretados por el AER interactúan con el mesénquima de la extremidad, incluido el ZPA, para inducir una mayor expresión de FGF y Shh . Estas señales luego regulan la expresión del gen Hox , que influye en la actividad de diferenciación y determina qué fenotipos adoptarán las células. El Shh secretado también activa a Gremlin, que inhibe a los miembros de la familia BMP. Las BMP inhiben la expresión de FGF en el AER, por lo que el FGF secretado por el AER termina proporcionando retroalimentación (a través de Shh y Gremlin) que dictará la diferenciación celular involucrada en esculpir la extremidad.
Relación entre la expresión del gen Hox y el patrón de las extremidades
Los genes Hox , que inicialmente establecen el eje anteroposterior de todo el embrión, continúan participando en la regulación dinámica del desarrollo de las extremidades incluso después de que se hayan establecido AER y ZPA. Se produce una comunicación compleja cuando los FGF secretados por AER y el Shh secretado por ZPA inician y regulan la expresión del gen Hox en la yema de la extremidad en desarrollo. Aunque quedan por resolver muchos de los detalles más finos, se han descubierto una serie de conexiones significativas entre la expresión del gen Hox y el impacto en el desarrollo de las extremidades. El patrón de expresión del gen Hox se puede dividir en tres fases a lo largo del desarrollo de la yema de la extremidad, que corresponde a tres límites clave en el desarrollo de la extremidad proximal-distal . La transición de la primera fase a la segunda fase está marcada por la introducción de Shh de la ZPA. La transición a la tercera fase está marcada por cambios en la forma en que el mesénquima de la yema de la extremidad responde a la señalización de Shh. Esto significa que, aunque se requiere la señalización Shh, sus efectos cambian con el tiempo a medida que el mesodermo está preparado para responder de manera diferente. Estas tres fases de regulación revelan un mecanismo por el cual la selección natural puede modificar independientemente cada uno de los tres segmentos de las extremidades: el estilópodo , el zeugopodo y el autópodo . [18]
Los genes Hox están “físicamente ligados en cuatro grupos cromosómicos (Hoxa, Hoxb, Hoxc, Hoxd), [18] y su posición física en el cromosoma parece correlacionarse con el tiempo y lugar de expresión. Por ejemplo, la mayoría de los genes HOXC 3 '( HOXC4 , HOXC5 ) se expresan solo en las extremidades anteriores (alas) en pollos, mientras que los genes más 5' ( HOXC9 , HOXC10 , HOXC11 ) se expresan solo en las extremidades posteriores (patas) . Los genes intermedios ( HOXC6 , HOXC8 ) se expresan tanto en las extremidades superiores como en las inferiores. Dentro de la yema de la extremidad, la expresión también varía en función de la posición a lo largo del eje anteroposterior. Tal es el caso de HOXB9 , que se expresa más al lado del AER, y disminuye cuando se mueve de anterior a posterior, lo que resulta en la menor expresión de HOXB9 al lado del ZPA posterior. La expresión de HOXB9 es inversamente proporcional al nivel de expresión de Shh, lo que tiene sentido, ya que la ZPA secreta Shh. Los genes HOXA y HOXD siguen en su mayor parte dominios de expresión anidados, en los que se activan uniformemente a lo largo del eje anteroposterior de la propia extremidad, pero no en el eje anteroposterior de todo el cuerpo. Mientras que los genes HOXC y HOXB tienden a estar restringidos a extremidades específicas, HOXA y HOXD generalmente se expresan en todas las extremidades. HOXD9 y HOXD10 se expresan en la extremidad en desarrollo a lo largo de todo el eje anteroposterior, seguidos de HOXD11 , HOXD12 , HOXD13 , que se expresan cada una en regiones más posteriores, y HOXD13 se limita solo a las regiones más posteriores de la yema de la extremidad. Como resultado, la expresión de HOXD se agrupa alrededor de la ZPA posterior (donde se expresan HOXD9, 10, 11, 12 y 13), mientras que se produce menos expresión alrededor de la AER, donde solo se expresan HOXD9 y HOXD10. [18]
Experimentos de trasplante
Resumen de resultados
- La AER mantiene el crecimiento de las extremidades a través de la secreción de FGF, las células mesénquimas determinan la identidad [1]
Estos experimentos revelan que el mesénquima de la extremidad contiene la información necesaria sobre la identidad de la extremidad, pero el AER es necesario para estimular al mesénquima a vivir a la altura de su destino (convertirse en brazo, pierna, etc.)
- Cuando se quita el AER, el desarrollo de la extremidad se detiene. Si se agrega una perla de FGF en el lugar del AER, procede el desarrollo normal de la extremidad.
- Cuando se agrega un AER adicional, se forman dos ramas.
- Cuando el mesénquima de la extremidad anterior se reemplaza por el mesénquima de la extremidad posterior, crece una extremidad posterior.
- Cuando el mesénquima de la extremidad anterior se reemplaza por mesénquima que no pertenece a la extremidad, el AER retrocede y el desarrollo de la extremidad se detiene.
- Cuando el AER de una yema de extremidad tardía se trasplanta a una yema de extremidad anterior, la extremidad se forma normalmente. Lo contrario, el trasplante de una yema de extremidad temprana a una yema de extremidad tardía, también da como resultado un desarrollo normal de la extremidad. Sin embargo, el mesodermo subyacente en la zona de progreso '' es '' el destino especificado. Si el mesodermo de la zona de progreso se trasplanta junto con el AER, entonces se forman dedos de manos / pies adicionales (para un trasplante temprano -> tardío) o los dedos de las manos / pies se forman demasiado pronto (para un trasplante tardío -> temprano).
- La formación de AER se basa en el límite dorsal-ventral [1]
Las señales microambientales precisas presentes en el límite DV son cruciales para la formación de AER. Cuando la yema de la extremidad está dorsalizada (en mutantes sin extremidades , por ejemplo) y no existe un límite dorsal-ventral, la AER no puede formarse y el desarrollo de la extremidad se detiene.
Eliminación / adición de AER
La eliminación del AER da como resultado extremidades truncadas donde solo está presente el estilópodo . [20] El trasplante de un AER adicional da como resultado la duplicación de las estructuras de las extremidades, generalmente como una imagen especular junto a la extremidad que ya se está desarrollando. El reflejo de la imagen especular es el resultado de que el AER trasplantado obedece a las señales de la ZPA existente.
Las perlas empapadas en FGF pueden imitar el AER
La implantación de una perla de plástico empapada en FGF-4 o FGF-2 inducirá la formación de una yema en un embrión, pero la proliferación cesará prematuramente a menos que se agreguen perlas adicionales para mantener niveles apropiados de FGF. La implantación de suficientes perlas puede inducir la formación de un miembro adicional "normal" en una ubicación arbitraria del embrión. [21] [22]
Formación de extremidades ectópicas
El trasplante del AER al mesodermo del flanco entre las yemas de las extremidades normales da como resultado extremidades ectópicas . Si el AER se trasplanta más cerca de la yema de la extremidad anterior , la extremidad ectópica se desarrolla como una extremidad anterior. Si el AER se trasplanta más cerca de la yema de la extremidad trasera, la extremidad ectópica se desarrolla como una extremidad trasera . [23] Si el AER se trasplanta cerca de la mitad, la extremidad ectópica tiene características de las extremidades anteriores y posteriores. [24]
AER no especifica la identidad de la extremidad
El trasplante de un AER que daría lugar a un brazo (o ala, ya que estos experimentos se realizan comúnmente en embriones de pollo) a un campo de extremidades que se convierte en una pierna no produce un brazo y una pierna en la misma ubicación, sino dos piernas. Por el contrario, el trasplante de células de la zona de progreso de un brazo en desarrollo para reemplazar la zona de progreso de una pierna en desarrollo producirá una extremidad con estructuras de pierna proximalmente ( fémur , rodilla ) y estructuras de brazo distalmente ( mano , dedos ). Por tanto, son las células mesodérmicas de la zona de progreso, no las células ectodérmicas del AER, las que controlan la identidad de la extremidad. [25]
El tiempo de AER no especifica el destino del mesodermo subyacente
El tiempo de AER no regula la especificación del destino del mesodermo subyacente, como lo muestra un conjunto de experimentos. Cuando el AER de una yema de extremidad tardía se trasplanta a una yema de extremidad anterior, la extremidad se forma normalmente. Lo contrario, el trasplante de una yema de extremidad temprana a una yema de extremidad tardía, también da como resultado un desarrollo normal de la extremidad. Sin embargo, el mesodermo subyacente en la zona de progreso es el destino especificado. Si el mesodermo de la zona de progreso se trasplanta junto con el AER, entonces se forman dedos de manos / pies adicionales (para un trasplante temprano → tardío) o los dedos de las manos / pies se forman demasiado pronto (para un trasplante tardío → temprano). [20]
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enlaces externos
- "Desarrollo musculoesquelético-extremidades-cresta ectodérmica apical" . Embriología UNSW. Junio de 2000. Archivado desde el original el 17 de julio de 2011.