El desarrollo de las extremidades en los vertebrados es un área de investigación activa en biología evolutiva y del desarrollo, y gran parte de este último trabajo se centra en la transición de la aleta a la extremidad . [1]
Desarrollo de las extremidades | |
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Terminología anatómica [ editar en Wikidata ] |
La formación de las extremidades comienza en el campo morfogenético de las extremidades , a medida que las células mesenquimales del mesodermo de la placa lateral proliferan hasta el punto de que hacen que el ectodermo de arriba sobresalga y forme una yema de la extremidad . El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) induce la formación de un organizador al final de la yema de la extremidad, llamado cresta ectodérmica apical (AER), que guía el desarrollo posterior y controla la muerte celular . La muerte celular programada es necesaria para eliminar las membranas entre los dedos .
El campo de la extremidad es una región especificada por la expresión de ciertos genes Hox , un subconjunto de genes homeóticos y factores de transcripción de caja T : Tbx5 para el desarrollo de las extremidades anteriores o del ala, y Tbx4 para el desarrollo de las extremidades anteriores o posteriores. El establecimiento del campo de las extremidades anteriores (pero no el campo de las extremidades posteriores) requiere la señalización del ácido retinoico en el tronco en desarrollo del embrión del que emergen las yemas de las extremidades. [2] [3] Además, aunque el exceso de ácido retinoico puede alterar el patrón de las extremidades activando ectópicamente la expresión de Shh o Meis1 / Meis2, los estudios genéticos en ratones que eliminan la síntesis de ácido retinoico han demostrado que la AR no es necesaria para el patrón de las extremidades. [4]
La yema de la extremidad permanece activa durante gran parte del desarrollo de la extremidad, ya que estimula la creación y la retención de retroalimentación positiva de dos regiones de señalización: la AER y su posterior creación de la zona de actividad polarizante (ZPA) con las células mesenquimales . [5] Además del eje dorsal-ventral creado por la expresión ectodérmica de las señales competitivas Wnt7a y BMP respectivamente, estos centros de señalización AER y ZPA son cruciales para la formación adecuada de una extremidad que está correctamente orientada con su polaridad axial correspondiente en el organismo en desarrollo. [6] [7] Debido a que estos sistemas de señalización sostienen recíprocamente la actividad de cada uno, el desarrollo de las extremidades es esencialmente autónomo después de que se hayan establecido estas regiones de señalización. [5]
Formación de extremidades
Yema de la extremidad
La formación de las extremidades comienza en el campo morfogenético de las extremidades . La formación de extremidades resulta de una serie de interacciones recíprocas de tejido entre el mesénquima del mesodermo de la placa lateral y las células epiteliales suprayacentes derivadas del ectodérmico . Las células del mesodermo de la placa lateral y el miotoma migran al campo de la extremidad y proliferan hasta el punto en que hacen que el ectodermo de arriba sobresalga, formando la yema de la extremidad . Las células de la placa lateral producen las porciones cartilaginosa y esquelética de la extremidad, mientras que las células miotómicas producen los componentes musculares .
Las células mesodérmicas de la placa lateral secretan factores de crecimiento de fibroblastos ( FGF7 y FGF10 ) para inducir al ectodermo suprayacente a formar un organizador al final de la yema de la extremidad, llamado cresta ectodérmica apical (AER), que guía el desarrollo posterior y controla la muerte celular . [8] El AER secreta factores de crecimiento adicionales FGF8 y FGF4 que mantienen la señal de FGF10 e inducen la proliferación en el mesodermo. [ cita requerida ] La posición de la expresión de FGF10 está regulada por dos vías de señalización Wnt : Wnt8c en la extremidad trasera y Wnt2b en la extremidad anterior. La extremidad anterior y la posterior se especifican por su posición a lo largo del eje anterior / posterior y posiblemente por dos factores de transcripción : Tbx5 y Tbx4 , respectivamente. [9] [10]
Condensaciones precartílago
Los elementos esqueléticos de la extremidad están prefigurados por agregados estrechos conocidos como condensaciones celulares de las células mesenquimales pre-cartilaginosas. [11] La condensación mesenquimal está mediada por la matriz extracelular y las moléculas de adhesión celular. [12] En el proceso de condrogénesis , los condrocitos se diferencian de las condensaciones para formar cartílago , dando lugar a los primordios esqueléticos . En el desarrollo de la mayoría de las extremidades de los vertebrados (aunque no en algunos anfibios), el esqueleto del cartílago es reemplazado por hueso más adelante en el desarrollo.
Periodicidades del patrón de las extremidades.
La extremidad está organizada en tres regiones: estilópodo, zeugopodo y autópodo (en orden de proximal a distal ). El zeugopod y el autópodo contienen una serie de motivos de patrones periódicos y cuasiperiódicos . El zeugopod consta de dos elementos paralelos a lo largo del eje anteroposterior y el autopod contiene 3-5 (en la mayoría de los casos) elementos a lo largo del mismo eje. Los dedos también tienen una disposición cuasiperiódica a lo largo del eje proximodistal, que consta de cadenas en tándem de elementos esqueléticos. La generación del plan básico de la extremidad durante el desarrollo es el resultado del patrón del mesénquima mediante una interacción de factores que promueven la condensación del prertílago y factores que la inhiben. [13]
El desarrollo del plano básico de la extremidad va acompañado de la generación de diferencias locales entre los elementos. Por ejemplo, el radio y el cúbito de la extremidad anterior y la tibia y el peroné de la extremidad posterior del zeugopod son distintos entre sí, al igual que los diferentes dedos de las manos o de los pies en el autopod. Estas diferencias pueden tratarse esquemáticamente considerando cómo se reflejan en cada uno de los tres ejes principales de la extremidad.
Un consenso general es que el patrón del esqueleto de la extremidad implica uno o más mecanismos de reacción-difusión de tipo Turing . [1]
Evolución y desarrollo
La evolución de las extremidades a partir de pares de aletas ha sido un área de gran interés. [1] Un estudio inverso de la reducción y pérdida de extremidades en el desarrollo de la serpiente es otra área activa de investigación. [14] Se ha demostrado que existen secuencias conservadas involucradas en el desarrollo de las extremidades retenidas en el genoma de la serpiente. Se cree que estas secuencias potenciadoras de las extremidades se conservan ya que hay una superposición entre las del desarrollo de las extremidades y las del falo (visto como un tercer tipo de apéndice). [14] [15] Este aspecto también se ha estudiado en el ratón, donde se observa que los componentes habituales de señalización del desarrollo de las extremidades desempeñan funciones tanto en el desarrollo de las extremidades como del tubérculo genital . [14] [15] El estudio de la reducción y pérdida de extremidades está desentrañando las vías genéticas que controlan el desarrollo de las extremidades. [14]
El sistema de Turing ha permitido una serie de posibles resultados en los pasos evolutivos de las redes de patrones. [1]
La extremidad en desarrollo debe alinearse en relación con tres ejes de simetría. [16] Estos son los ejes craneocaudal (de la cabeza a la cola), dorsoventral (de atrás hacia adelante) y proximodistal (de cerca a lejos). [dieciséis]
Muchas investigaciones sobre el desarrollo del patrón esquelético de las extremidades han sido influenciadas por el concepto de información posicional propuesto por Lewis Wolpert en 1971. [17] En sintonía con esta idea, se han hecho esfuerzos para identificar moléculas de señalización difusiva ( morfógenos ) que atraviesan ejes ortogonales. de desarrollar extremidades y determinar ubicaciones e identidades de elementos esqueléticos de una manera dependiente de la concentración.
Patrón proximodistal
Los genes Hox contribuyen a la especificación de la estilopodio , zeugopodio y autopodio . Las mutaciones en los genes Hox provocan pérdidas o anomalías proximales . [18] Se han propuesto tres modelos diferentes para explicar el patrón de estas regiones.
Modelo de zona de progreso
La cresta ectodérmica apical (AER) crea y mantiene una zona de proliferación celular conocida como zona de progreso . [19] Se cree que las células aquí obtienen la información posicional que necesitan para viajar a su posición de destino. [19] Se propuso que su valor posicional se determinara por el tiempo que las celdas estuvieron en la zona de progreso, pero esto aún no se ha probado (a partir de 2001). [19] Se propuso que las estructuras proximales estuvieran formadas por las primeras células en salir de la zona y las distales, por células que salieron más tarde. [19]
El modelo Progress Zone se propuso hace 30 años, pero la evidencia reciente ha entrado en conflicto con este modelo. [20]
Evidencia experimental:
- La eliminación del AER en un período posterior del desarrollo da como resultado una menor alteración de las estructuras distales que si se hubiera eliminado el AER al principio del desarrollo.
- El injerto de una yema de la yema de una extremidad temprana en un ala tardía da como resultado la duplicación de estructuras, mientras que el injerto de una yema de yema tardía en una extremidad temprana da como resultado la eliminación de estructuras.
Modelo de asignación temprana y expansión de progenitores (o modelo de preespecificación)
Las células se especifican para cada segmento en la yema de la extremidad temprana y esta población de células se expande a medida que crece la yema de la extremidad. Este modelo es consistente con las siguientes observaciones. La división celular se observa en toda la yema de la extremidad. La muerte celular ocurre dentro de una zona de 200 μm subyacente al AER cuando se elimina; la muerte celular excluye algunos patrones. Las perlas liberadoras de FGF pueden rescatar el desarrollo de las extremidades cuando se elimina el AER al evitar esta muerte celular.
Evidencia experimental:
- Las células marcadas en diferentes posiciones de una yema de extremidad temprana se restringieron a segmentos únicos de la extremidad. [21]
- Las extremidades que carecían de expresión del FGF4 y FGF8 requeridos mostraban todas las estructuras de la extremidad y no solo las partes proximales. [22]
Más recientemente, sin embargo, los investigadores principales responsables de los modelos de zona de progreso y preespecificación han reconocido que ninguno de estos modelos explica adecuadamente los datos experimentales disponibles. [20]
Modelo de reacción-difusión de tipo Turing
Este modelo, un modelo de reacción-difusión propuesto por primera vez en 1979, [23] se basa en las propiedades de autoorganización de los medios excitables descritas por Alan Turing en 1952. [24] El medio excitable es el mesénquima de la yema de las extremidades, en el que las células interactúan por morfógenos autorreguladores positivos como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y las vías de señalización inhibidoras que implican el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y la señalización de Notch . Los ejes proximodistal y craneocaudal no se consideran especificados de forma independiente, sino que emergen por transiciones en el número de elementos paralelos a medida que la zona apical indiferenciada de la yema de la extremidad en crecimiento sufre una remodelación. [25] Este modelo solo especifica un patrón "básico". En cambio, se propone que otros factores como las proteínas Sonic hedgehog (Shh) y Hox, moléculas informativas primarias en los otros modelos, desempeñen un papel de ajuste fino.
Evidencia experimental:
- Las células mesenquimatosas de las extremidades, cuando se disocian y crecen en cultivo o se reintroducen dentro de "cascos" ectodérmicos, pueden recapitular aspectos esenciales de la formación de patrones , morfogénesis y diferenciación . [26] [27]
- Las peculiaridades del patrón esquelético de las extremidades en el mutante Doublefoot de ratón son resultados previstos de un mecanismo de tipo Turing. [28]
- La reducción progresiva de los genes Hox distales en un fondo nulo de Gli3 da como resultado una polidactilia progresivamente más severa, mostrando dígitos más delgados y densamente empaquetados, lo que sugiere (con la ayuda de modelos informáticos) que la dosis de genes Hox distales modula el período o la longitud de onda de los dígitos especificados. por un mecanismo de tipo Turing. [29]
Patrón craneocaudal
El descubrimiento, en 1957, de la zona de actividad polarizante (ZPA) en la yema de la extremidad proporcionó un modelo para comprender la actividad del patrón mediante la acción de un gradiente morfogénico de erizo sónico (Shh). [30] Shh se reconoce como un potenciador específico de la extremidad. [15] Shh es suficiente y necesario para crear el ZPA y especificar el patrón craneocaudal en la extremidad distal (Shh no es necesario para la polaridad del stylopod). Shh se activa en la parte posterior a través de la expresión temprana de los genes Hoxd, la expresión de Hoxb8 y la expresión dHAND. Shh se mantiene en la parte posterior a través de un circuito de retroalimentación entre el ZPA y el AER. Shh induce al AER a producir FGF4 y FGF8 que mantiene la expresión de Shh.
Los dígitos 3, 4 y 5 se especifican mediante un gradiente temporal de Shh. El dígito 2 se especifica mediante una forma difusible de largo alcance de Shh y el dígito 1 no requiere Shh. Shh escinde el complejo represor transcripcional Ci / Gli3 para convertir el factor de transcripción Gli3 en un activador que activa la transcripción de genes HoxD a lo largo del craneocaudal. La pérdida del represor Gli3 conduce a la formación de dígitos genéricos (no individualizados) en cantidades adicionales. [31]
Patrón dorsoventral
El patrón dorsoventral está mediado por señales de Wnt7a en el ectodermo suprayacente, no en el mesodermo. Wnt7a es necesario y suficiente para dorsalizar la extremidad. Wnt7a también influye en el craneocaudal y la pérdida de Wnt7a hace que el lado dorsal de las extremidades se convierta en lados ventrales y hace que falten los dedos posteriores. Reemplazar las señales Wnt7a rescata este defecto. También se requiere Wnt7a para mantener la expresión de Shh.
Wnt-7a también hace que se exprese Lmx-1, un gen Lim Homebox (y por lo tanto un factor de transcripción ). Lmx-1 participa en la dorsalización de la extremidad, lo que se demostró al anular el gen Lmx-1 en ratones. [32] Los ratones que carecían de Lmx-1 produjeron piel ventral en ambos lados de sus patas. Se cree que hay otros factores que controlan el patrón de DV; Engrailed-1 reprime el efecto dorsalizante de Wnt-7a en el lado ventral de las extremidades. [33]
Ver también
- Síndrome de Holt-Oram
- Dismelia
- LBH (gen)
Referencias
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