La yema de la extremidad es una estructura que se forma temprano en el desarrollo de la extremidad de los vertebrados . Como resultado de las interacciones entre el ectodermo y el mesodermo subyacente , la formación se produce aproximadamente alrededor de la cuarta semana de desarrollo. [1] En el desarrollo del embrión humano, la yema del miembro superior aparece en la tercera semana y la yema del miembro inferior aparece cuatro días después. [2]
Brote de extremidad | |
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Detalles | |
Precursor | mesodermo de placa lateral |
Identificadores | |
latín | Gemmae membrorum |
Malla | D018878 |
TE | bud_by_E5.0.3.0.0.0.5 E5.0.3.0.0.0.5 |
Terminología anatómica [ editar en Wikidata ] |
La yema de la extremidad consta de células mesodermos indiferenciadas que están envueltas en ectodermo. [3] Como resultado de las interacciones de señalización celular entre el ectodermo y las células del mesodermo subyacente, la formación de la yema de la extremidad en desarrollo ocurre cuando las células mesenquimales del mesodermo de la placa lateral y los somitas comienzan a proliferar hasta el punto en que crean un bulto debajo de las células ectodérmicas. sobre. [4] Las células del mesodermo en la yema de la extremidad que provienen del mesodermo de la placa lateral eventualmente se diferenciarán en los tejidos conectivos de la extremidad en desarrollo, como cartílago , hueso y tendón . [3]Además, las células del mesodermo que provienen de los somitas eventualmente se diferenciarán en células miogénicas de los músculos de las extremidades . [3]
La yema de la extremidad permanece activa durante gran parte del desarrollo de la extremidad, ya que estimula la creación y la retención de retroalimentación positiva de dos regiones de señalización: la cresta ectodérmica apical (AER) y la zona de actividad polarizante (ZPA) con las células mesenquimales. [3] Estos centros de señalización son cruciales para la formación adecuada de una extremidad que está correctamente orientada con su correspondiente polaridad axial en el organismo en desarrollo. La investigación ha determinado que la región de señalización AER dentro de la yema de la extremidad determina la formación del eje proximal-distal de la extremidad utilizando señales de FGF . [5] La señalización ZPA establece la formación del eje anteroposterior de la extremidad mediante señales Shh . [6] Además, aunque no se conoce como una región de señalización específica como AER y ZPA , el eje dorsal-ventral se establece en la yema de la extremidad por las señales competitivas Wnt7a y BMP que el ectodermo dorsal y el ectodermo ventral utilizan respectivamente. [7] [8] Debido a que todos estos sistemas de señalización sostienen recíprocamente la actividad de los demás, el desarrollo de las extremidades es esencialmente autónomo después de que se hayan establecido estas regiones de señalización. [3]
Posición y formación
Los genes Hox , que definen características a lo largo del eje anteroposterior de un organismo en desarrollo, determinan en qué puntos a lo largo del eje se formarán las yemas de las extremidades. [9] Aunque las extremidades emergen en diferentes lugares en diferentes especies, sus posiciones siempre se correlacionan con el nivel de expresión del gen Hox a lo largo del eje anteroposterior. [9] Todas las yemas de las extremidades también deben depender de otros factores de señalización para obtener la identidad de las extremidades anteriores o posteriores; La expresión del gen Hox influye en la expresión de las proteínas T-box que, a su vez, determinan la identidad de las extremidades de ciertos organismos. [3]
A su vez, la activación de la proteína T-box activa cascadas de señalización que involucran la vía de señalización Wnt y las señales de FGF . [3] Antes de que comience el desarrollo de la extremidad, las proteínas T-box inician la expresión de FGF10 en las células mesenquimales en proliferación del mesodermo de la placa lateral, que forman el mesodermo de la yema de la extremidad. [3] WNT2B y WNT8C estabilizan esta expresión de FGF10 en las extremidades anteriores y posteriores, respectivamente. [10] [11] Esta expresión de FGF10 estimula la expresión de WNT3 en las células ectodérmicas anteriores, lo que da como resultado la formación de la cresta ectodérmica apical e induce la expresión de FGF8 . [12] El FGF8 secretado por el AER actúa para mantener las células del mesénquima de la extremidad en un estado mitóticamente activo y mantiene su producción de FGF10 . [12] El circuito de retroalimentación positiva entre las células mesenquimales de la extremidad y el AER mantiene el crecimiento y desarrollo continuos de toda la extremidad. [13]
Además del crecimiento de la extremidad, la formación de un centro de señalización crucial, la zona de actividad polarizante (ZPA), en una pequeña porción posterior de la yema de la extremidad ayuda a establecer la polaridad anteroposterior en la extremidad a través de la secreción de la proteína Sonic hedgehog ( Shh). [3] La ZPA también juega un papel importante en la especificación inicial de la identidad de los dígitos, mientras que luego mantiene la morfología adecuada de AER y la secreción continua de FGF8 , para garantizar la actividad mitótica adecuada del mesénquima de la yema de la extremidad que se encuentra debajo. [3]
En pollos, Tbx4 especifica el estado de las patas traseras , mientras que Tbx5 especifica el estado de las patas delanteras. [13] En ratones, sin embargo, tanto las patas traseras como las patas delanteras pueden desarrollarse en presencia de Tbx4 o Tbx5 . [14] De hecho, son los genes Pitx1 y Pitx2 los que parecen ser necesarios para la especificación del desarrollo de la extremidad trasera, mientras que su ausencia da como resultado el desarrollo de la extremidad anterior. [15] Tbx4 y Tbx5 parecen ser importantes específicamente para el crecimiento de extremidades en ratones. [14]
Relación entre la expresión del gen hox y el patrón de las extremidades
Dentro de la yema de la extremidad, la expresión de genes Hox específicos varía en función de la posición a lo largo del eje anteroposterior. Los genes Hox están vinculados en cuatro grupos cromosómicos: Hoxa, Hoxb, Hoxc y Hoxd. [9] Su posición física en el cromosoma se correlaciona con el momento y el lugar de expresión. Esta afirmación está respaldada por el conocimiento de que la expresión del gen Hox se inicia durante la gastrulación en el mesodermo somítico primitivo mediante la señalización de FGF que afecta a las células del mesodermo somítico primitivo en diferentes momentos dependiendo de su ubicación axial durante el desarrollo del organismo , y se especifica aún más con otros anteriores. señales del eje posterior (como el ácido retinoico ). [3] Se encontró evidencia adicional del papel que juegan los genes Hox en el desarrollo de las extremidades cuando los investigadores efectuaron expresiones del gen Hox en el pez cebra al agregar ácido retinoico durante la gastrulación ; Este experimento resultó en una duplicación de miembros. [16] Aunque el exceso de ácido retinoico puede alterar el patrón de las extremidades activando ectópicamente la expresión de Shh, los estudios genéticos en ratones que eliminan la síntesis de ácido retinoico han demostrado que la AR no es necesaria para el patrón de las extremidades. [17]
El desarrollo de los pollos es un ejemplo maravilloso de esta especificidad de la expresión del gen Hox con respecto al desarrollo de las extremidades. La mayoría de los genes 3 'Hoxc ( HOXC4 , HOXC5 ) se expresan solo en las extremidades anteriores de los pollos, mientras que los genes más 5' ( HOXC9 , HOXC10 , HOXC11 ) se expresan solo en las extremidades posteriores. [9] Los genes intermedios ( HOXC6 , HOXC8 ) se expresan en las extremidades superiores e inferiores de los pollos. [9]
Como se indicó anteriormente, el desarrollo de las extremidades es esencialmente autónomo después de que se hayan establecido los centros de señalización (AER) y ZPA ). Sin embargo, es importante saber que los genes Hox continúan participando en la regulación dinámica del desarrollo de la extremidad incluso después de que se hayan establecido AER y ZPA en la yema de la extremidad. Sobreviene comunicación compleja como AER-secretada señales de FGF y ZPA -secreted señales de Shh inician y regulan la expresión de genes Hox en el primordio de la extremidad en desarrollo. [18] Aunque quedan por resolver muchos de los detalles más finos, se han descubierto una serie de conexiones significativas entre la expresión del gen Hox y el impacto en el desarrollo de las extremidades.
El patrón de expresión del gen Hox se puede dividir en tres fases a lo largo del desarrollo de la yema de la extremidad, que corresponde a tres límites clave en el desarrollo de la extremidad proximal-distal . La transición de la primera fase a la segunda fase está marcada por la introducción de señales Shh de la ZPA . [19] La transición a la tercera fase está marcada por cambios en la forma en que las células mesenquimales del brote de las extremidades responden a las señales de Shh . [19] Esto significa que aunque se requiere la señalización Shh , sus efectos cambian con el tiempo a medida que el mesodermo está preparado para responder de manera diferente. [19] Estas tres fases de regulación revelan un mecanismo por el cual la selección natural puede modificar independientemente cada uno de los tres segmentos de las extremidades: el estilópodo , el zeugopodo y el autópodo . [19]
Experimentos relevantes
- FGF10 puede inducir la formación de extremidades, pero las proteínas T-box, los genes Pitx1 y Hox determinan la identidad [1]
Al imitar las secreciones iniciales de FGF10 de las células del mesodermo de la placa lateral, se puede iniciar el desarrollo de la extremidad . Otras moléculas de señalización están implicadas en la determinación de la identidad de la extremidad.
- La colocación de perlas que contienen FGF10 debajo de las células ectodérmicas de pollo da como resultado la formación de una yema de extremidad, AER, ZPA y, posteriormente, una extremidad completa. Cuando las perlas crearon yemas de las extremidades hacia la región anterior, la formación de las extremidades anteriores coincidió con la expresión de Tbx5 , mientras que la formación de las extremidades posteriores coincidió con la expresión de Tbx4 . Cuando se colocaron perlas en el medio del tejido del flanco, la porción anterior expresó las características de Tbx5 y las extremidades anteriores, mientras que la porción posterior de la extremidad expresó las características de Tbx4 y las extremidades posteriores.
- Cuando se diseñaron embriones de pollo para expresar constitutivamente Tbx4 (a través de la transfección viral) en todo el tejido de su flanco, cada extremidad que crecieron era una pierna, incluso las que se formaron en la región anterior, que normalmente se convertirían en alas. Esto confirma el papel de las proteínas T-box en el tipo de extremidad que se desarrolla.
- La desactivación de Tbx4 o Tbx5 evita la expresión de FGF10 en el mesodermo de la placa lateral en ratones.
- La vía Hox afecta la expresión de Tbx, que a su vez afecta la expresión de FGF10 . [3]
- Cuando Pitx1 se expresó incorrectamente en las extremidades anteriores del ratón, se activaron varios genes asociados a las extremidades posteriores ( Tbx4 , HOXC10 ) y las alteraciones drásticas de los músculos, huesos y tendones cambiaron el fenotipo hacia el de una extremidad posterior. Esto indica que Pitx1, a través de Tbx4, juega un papel en la aparición de las propiedades de las patas traseras.
- La expresión de HOXD11 se correlaciona con la secreción de señales de Shh [20]
HOXD11 se expresa posteriormente, cerca de la ZPA, donde ocurren los niveles más altos de expresión de la señal Shh .
- Cuando se aplica ácido retinoico para inducir la expresión de la señal de Shh , se trasplanta una ZPA o se estimula la expresión ectópica de la señalización de Shh , sigue la expresión de HOXD11.
- Las células mesenquimales determinan la identidad de las extremidades, pero el AER mantiene el crecimiento de las extremidades a través de la secreción de señales de FGF [1]
Estos experimentos revelan que el mesénquima de la extremidad contiene la información necesaria sobre la identidad de la extremidad, pero el AER es necesario para estimular al mesénquima a vivir a la altura de su destino (convertirse en brazo, pierna, etc.)
- Cuando se quita el AER, el desarrollo de la extremidad se detiene. Si se agrega una perla de FGF en lugar del AER, procede el desarrollo normal de la extremidad.
- Cuando se agrega un AER adicional, se forman dos ramas.
- Cuando el mesénquima de la extremidad anterior se reemplaza por el mesénquima de la extremidad posterior, crece una extremidad posterior.
- Cuando el mesénquima de la extremidad anterior se reemplaza por mesénquima que no pertenece a la extremidad, el AER retrocede y el desarrollo de la extremidad se detiene.
- El papel de ZPA en el establecimiento de la polaridad y un mayor desarrollo de las extremidades [21]
La ZPA primero especifica la polaridad anteroposterior (y dicta la identidad de los dígitos) y luego, al mantener la actividad AER, asegura que se produzca la proliferación celular necesaria para la formación normal de una extremidad de cinco dígitos.
- Cuando se inhiben las señales de Shh que normalmente se secretan por la ZPA (ya sea mediante el uso de tamoxifeno o mutantes nulos de Shh ), la morfología de AER, en particular su extensión anterior, se altera y su señalización de FGF8 disminuye. Como resultado de la regulación a la baja de Shh durante la expansión de la yema de las extremidades, el número de dígitos disminuyó, pero las identidades de los dígitos formados no se alteraron.
Moléculas relevantes
Las moléculas asociadas incluyen: [1]
- FGF10 : inicialmente, las proteínas Tbx inducen la secreción de FGF10 por las células en el mesodermo de la placa lateral. Posteriormente, la expresión de FGF10 se restringe al mesénquima de la extremidad en desarrollo , donde se estabiliza mediante WNT8C o WNT2B . La expresión de FGF10 activa la secreción de WNT3A , que actúa sobre el AER e induce la expresión de FGF8 . El mesénquima, a través de la secreción de FGF10 , está involucrado en un circuito de retroalimentación positiva con el AER, a través de la secreción de FGF8 .
- FGF8 : secretado por las células AER. Actúa sobre las células mesenquimales, para mantener su estado proliferativo. También induce a las células mesenquimales a segregar FGF10 , que actúa a través de WNT3A para mantener la expresión de FGF8 de AER .
- WNT3A : actúa como intermediario en el circuito de retroalimentación positiva entre el AER y el mesénquima de la extremidad. Activado por la expresión de FGF10 , activa la expresión de FGF8 .
- Erizo sónico [20] Secretado por la ZPA en el mesénquima de la yema de las extremidades. Crea un gradiente de concentración que dicta la formación de cinco dígitos distintos. El dígito 5 (meñique) resulta de la exposición a altas concentraciones de Shh , mientras que el dígito 1 (pulgar) en el extremo opuesto del espectro se desarrolla en respuesta a bajas concentraciones de Shh . Se ha demostrado que la expresión de Shh en muchas circunstancias, pero no en todas, está estrechamente relacionada con la expresión del gen Hox . Shh también (a través de Gremlin ) bloquea la actividad de la proteína morfogénica ósea (BMP). Al bloquear la actividad de BMP , se mantiene la expresión de FGF en el AER.
- Tbx4 , Tbx5 : Involucrado en el desarrollo de las patas traseras frente a las patas delanteras. Aunque en los polluelos, parecen ser los factores principales involucrados en la identidad de las extremidades, en los ratones parece que Tbx4 es simplemente un mensajero descendente que impone las instrucciones de formación de las extremidades posteriores de Pitx1 . Se desconoce si Pitx1 simplemente desvía una posible extremidad anterior de ese camino para convertirse en una extremidad trasera , o si Tbx5 es activado por otro mensajero similar a Pitx1.
- Pitx1 : responsable del desarrollo de un fenotipo asociado a las patas traseras . Tbx4 es uno de sus objetivos posteriores.
- Genes Hox : responsables de dictar el eje anteroposterior de un organismo y están intrincadamente involucrados en el patrón de la extremidad en desarrollo junto con Shh . Influye en la actividad de las proteínas T-box y las proteínas de señales FGF (y posiblemente Pitx1 ). Determina dónde se formarán los brotes de las extremidades y qué extremidades se desarrollarán allí.
Referencias
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