Arenobufagin es un esteroide bufanólido cardiotóxico secretado por el sapo argentino Bufo arenarum . [1] Tiene efectos similares a los digitálicos , bloqueando la bomba de Na + / K + en el tejido cardíaco. [2]
Nombres | |
---|---|
Nombre IUPAC 5 - [(3S, 5R, 10S, 11S, 13R, 14S, 17R) -3,11,14-trihidroxi-10,13-dimetil-12-oxo-2,3,4,5,6,7,8 , 9,11,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta [a] fenantren-17-il] piran-2-ona | |
Otros nombres Arenobufagin | |
Identificadores | |
| |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Propiedades | |
C 24 H 32 O 6 | |
Masa molar | 416,514 g · mol −1 |
Apariencia | líquido |
Densidad | 1,4 ± 0,1 g / cm3 |
Punto de ebullición | 637,2 ± 55,0 ° C a 760 mmHg |
Presión de vapor | 0,0 ± 4,3 mmHg a 25 ° C |
Índice de refracción ( n D ) | 1.622 |
Peligros | |
Principales peligros | Cardiotóxico |
Pictogramas GHS | |
Palabra de señal GHS | Peligro |
punto de inflamabilidad | 219,3 ± 25,0 ° C |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Fuentes
El compuesto Arenobufagin es uno de los principales componentes del veneno de sapo (Venenum bufonis). Se deriva de la piel seca de sapos gigantes, como Bufo gargarizans o Bufo melanostictus Suhneider . Arenobufagin es secretado específicamente por Rhinella arenarum , que se encuentra en América del Sur. El veneno de estas especies de sapos contiene aproximadamente 1,75% de arenobufagin. [3] La otra parte principal del veneno consiste principalmente en bufagins de apariencia similar , que son todos esteroides tóxicos . Los sapos producen su veneno cuando tienen miedo , heridos o provocados, como mecanismo de defensa contra sus depredadores.
Historia
Arenobufagin es un componente de cierto veneno de sapo que se conoce con el nombre de Chan'su. Durante siglos, este veneno se ha utilizado en la medicina tradicional china para el tratamiento del cáncer de hígado . Además, se informa que tiene un efecto simulador sobre el corazón . Se deriva de las secreciones cutáneas secas de los sapos gigantes. En un estudio de 2013, se demostró que arenobufagin inhibe el crecimiento de ciertas células tumorales del hígado . De hecho, este compuesto mostró la actividad antitumoral más potente de quince bufadionólidos aislados de Chan'su. [4]
Función en medicina
Como ya se mencionó, arenobufagin se ha utilizado ampliamente en la medicina tradicional china (MTC) para combatir la carcinogénesis , ya que inhibe el crecimiento celular en varias células cancerosas . Es uno de los ingredientes activos centrales del veneno de sapo para el tratamiento. [5] Esto ocurre tanto en forma purificada como en combinación con otros ingredientes, que son en su mayoría componentes a base de hierbas . De hecho, el veneno de sapo todavía se usa en la práctica clínica en la medicina tradicional china para tratar el carcinoma hepatocelular (CHC). [6] Hasta ahora, todavía se sabe poco acerca de las propiedades anti-angiogénicas de Arenobufagin. Un estudio muestra que Arenobufagin inhibe la formación de tubos de células endotiales inducida por VEGF. [7]
Consumo
En circunstancias normales, arenobufagin es un sólido . En la medicina tradicional china , se ingiere por vía oral o tópica, por ejemplo en la piel. Se sabe poco sobre su toxicocinética .
Toxicodinámica
Se cree que la arenobufagin juega un papel en la regulación del transporte de agua y electrolitos a través de las membranas celulares en condiciones fisiológicas. Los resultados experimentales muestran que Arenobufagin inhibe la adenosina trifosfatasa de sodio y potasio ( Na + / K + -ATPasa ). Es uno de los bloqueadores más potentes que conoce la ciencia, junto con la ouabaína . Se ha sugerido que los aminoácidos no cargados y no polares pueden participar en la unión de arenobufagin a la superficie extracelular de la ATPasa. Si este es el caso, el núcleo esteroide de arenobufagin probablemente también contribuya a la unión. Además, la presencia de un grupo de azúcar en la ouabaína y la ausencia de uno en la arenobufagina sugiere que puede ser más lipofílica que la ouabaína y, como tal, formar un complejo más estable con la bomba de Na + -K +.
Además de sus efectos sobre la bomba de Na + -K +, la arenobufagina también tiene otros efectos sobre las células , que se descubrieron en experimentos con líneas celulares cancerosas . Provoca apoptosis al atemperar las mitocondrias . En las células tratadas con él, se detectó un potencial mitocondrial decreciente (de manera dosis-dependiente), así como una alta relación Bax / Bcl-2, que se asocia con apoptosis o muerte celular programada. También se encontró que la translocación de Bax del citosol a las mitocondrias estaba aumentada. Además de estos efectos, la arenobufagina también induce cambios morfológicos en los orgánulos , formación de ampollas en la membrana plasmática, encogimiento de la membrana nuclear y condensación de la cromatina . Estas observaciones también indican la aparición de apoptosis. Por último, pero no menos importante, la escisión específica de la poli ( ADP-ribosa ) polimerasa ( PARP ) y una disminución de la pro-caspasa9 y 3 también fueron inducidas por el tratamiento con arenobufagina. PARP participa principalmente en la reparación celular y la muerte celular programada. Después del tratamiento con arenobufagin, algunas células producen más autofagosomas y lisosomas , mientras que otras células sufren apoptosis. Arenobufagin también conduce a una mayor expresión de LC3-II, Biclin1 (formación inicial de vesículas), Atg5 (alargamiento y finalización), Atg9, Atg16L1 y p62 / SQSTM1 , todas proteínas que inducen autofagia. Los bloqueadores de la autofagia aumentan el efecto citotóxico de la arenobufagina. La adición de 3-MA aumenta la proporción de células en las que hay una escisión ampliada de PARP y una escisión limitada de caspasa-9 y caspasa-3 . Esto indica que las vías de autofagia protegen a la célula contra la apoptosis por arenobufagin. Se planteó la hipótesis de que la arenobufagina puede inhibir la vía PI3K / Akt para controlar la muerte celular y la diferenciación en respuesta a estímulos externos. Se encontró que la arenobufagina inhibía las proteínas Akt, PDK1 y PI3K, mientras que estimulaba la proteína PHEN. Lo hace alterando el grado de fosforilación. Todas estas proteínas están involucradas en la vía PI3 / Akt. Más adelante en la ruta, la arenobufagina inhibe indirectamente la proteína mTOR , que participa tanto en la apoptosis como en la autofagia. [8]
Desintoxicación
La biotransformación de arenobufagin por Alternaria alternata conduce a los siguientes tres metabolitos: 3-oxo-arenobufagin (1a), ψ-bufarenogin (1b), [9] y 3- oxo- ψ-bufarenogin (1c). Los procesos de biotransformación consisten en una reacción principal mientras que tiene lugar la deshidrogenación del grupo 3-hidroxilo. A este proceso le sigue la isomerización. [10]
Formas similares
Arenobufagin es un derivado de los llamados bufadienólidos , donde también tiene una estructura esteroidea. Una característica de los bufadienólidos es que todos contienen dos enlaces dobles en el anillo de lactona .
Síntomas
Sistema circulatorio
Arenobufagin funciona como glucósidos cardíacos. Inhibe la bomba de sodio-potasio porque estabiliza el estado de transición E2-P, en el que la bomba está inactiva. El segundo transportador de membrana NCX es responsable del transporte de 3Na / Ca, si la bomba de Na-K no funciona correctamente, la concentración de Ca dentro de la célula aumentará y esto provocará insuficiencia cardíaca. Sin embargo, en experimentos sobre los efectos anticancerígenos de la arenobufagina en ratones, no se encontraron efectos negativos.
Sistema digestivo
Arenobufagin ha demostrado causar appoptose en células de carcinoma hepatocelular en ratones, aunque este método no se usa para curar el carcinoma hepatocelular en la medicina humana moderna.
Relación estructura-actividad
Existe una homología bastante grande en la estructura entre arenobufagin y glucósidos cardíacos . Los glucósidos cardíacos son compuestos naturales que se encuentran en las plantas y que provocan la inactivación de la bomba de sodio y potasio como la arenobufagina. La estructura esteroidea específica se une a la bomba de una manera que inhibe el proceso de bombeo de potasio a la célula y de sodio fuera de la célula. La forma exacta de unión a la bomba Na-K aún no está documentada.
Estructura de Arenobufagin
Estructura de un glucósido cardíaco
Toxicidad
Toxicidad aguda
Aunque se puede usar una dosis baja de arenobufagin como medicamento para los problemas de frecuencia cardíaca, una dosis alta puede provocar problemas cardíacos agudos e incluso la muerte. Arenobufagin también es tóxico para las células del carcinoma hepatocelular , lo que es un resultado positivo para el cuerpo.
Exposición crónica
Hasta el momento no se ha documentado claramente la toxicidad debida a la exposición crónica. Sin embargo, se comenta que la exposición crónica a este compuesto puede provocar el desarrollo de tumores .
Ver también
- Bufagin
- Bufadienolida
- Cinobufagin
- Gamabufagin
- Marinobufagin
- Quercicobufagin
- Regularobufagin
- Vallicepobufagin
- Viridibufagin
- Digital
Referencias
- ^ Garraffo HM, Gros EG. Biosíntesis de bufadienólidos en sapos. VI. Experimentos con [1,2-3H] colesterol, [21-14C] coprostanol y 5 beta- [21-14 ° C] pregnanolona en el sapo Bufo arenarum. Esteroides . 1986 septiembre-octubre; 48 (3-4): 251-7. PMID 3127947
- ^ Cruz J dos S, Matsuda H. Arenobufagin, un compuesto en el veneno de sapo, bloquea la corriente de bomba de Na (+) - K + en los miocitos cardíacos. Revista europea de farmacología . 3 de agosto de 1993; 239 (1-3): 223-6. PMID 8223897
- ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Liu J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012). "Arenobufagin, un compuesto de bufadienólido del veneno de sapo, inhibe la angiogénesis mediada por VEGF a través de la supresión de la vía de señalización de VEGFR-2". Farmacología bioquímica. 83, 1251–1260
- ^ Zhang, DM y col. (2013). "Arenobufagin, un bufadienólido natural del veneno de sapo, induce apoptosis y autofagia en células de carcinoma hepatocelular humano mediante la inhibición de la vía PI3K / Akt / mTOR". Carcinogénesis 34 (6): 1331-1342.
- ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Liu J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012). "Arenobufagin, un compuesto de bufadienólido del veneno de sapo, inhibe la angiogénesis mediada por VEGF a través de la supresión de la vía de señalización de VEGFR-2". Farmacología bioquímica. 83, 1251–1260
- ^ Tang, J. et al. (2008) "Progreso de la investigación sobre la aplicación clínica de la preparación de venenum bufonis como fármaco antineoplásico". China Pharmaceuticals, 17, 15-16.
- ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Liu J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012). "Arenobufagin, un compuesto de bufadienólido del veneno de sapo, inhibe la angiogénesis mediada por VEGF a través de la supresión de la vía de señalización de VEGFR-2". Farmacología bioquímica. 83, 1251–1260
- ^ Zhang, DM y col. (2013). "Arenobufagin, un bufadienólido natural del veneno de sapo, induce apoptosis y autofagia en células de carcinoma hepatocelular humano mediante la inhibición de la vía PI3K / Akt / mTOR". Carcinogénesis 34 (6): 1331-1342.
- ^ Liu, YF y col. (2010). '' Purificación de bufadigenólidos activos de piel de sapo mediante cromatografía líquida preparativa de fase inversa combinada con cromatografía de anteracción hidrófila. J Sep Sci 33: 1497-1494
- ^ Xing, Z y col. (2011) “Biotransformación de arenobufagina y cinobufotalina por Alternaria alternata” Biocatálisis y biotransformación, 29 (2–3): 96–101