Deficiencia de aromatasa
| Deficiencia de aromatasa | |
|---|---|
| Otros nombres | Deficiencia congénita de estrógenos [1] |
 | |
| El AES se produce cuando la función de la aromatasa se ve afectada. La proteína aromatasa (en la foto) es necesaria para la biosíntesis de estrógenos como el estradiol en el cuerpo humano. | |
| Especialidad | Endocrinología |
| Complicaciones | Virilización , talla alta, amenorrea primaria , ovarios multiquísticos , |
| Inicio habitual | Edad adulta |
| Duración | Toda la vida |
| Tipos | Trastorno perturbador endocrino |
| Causas | Mutaciones genéticas de CPY19 |
| Método de diagnóstico | Nivel extremadamente bajo de estrógeno y nivel elevado de andrógenos |
| Tratamiento | Reemplazo de estradiol transdérmico, terapia de reemplazo hormonal |
La deficiencia de aromatasa es una condición muy rara que se caracteriza por la extremadamente baja o ausencia de actividad de la enzima aromatasa en el cuerpo. [2] Es una enfermedad autosómica recesiva resultante de varias mutaciones del gen CPY19 (P450arom) que pueden provocar un retraso en la pubertad en las mujeres, osteoporosis en los hombres y virilización en las madres embarazadas. A partir de 2016, solo se han descrito 35 casos en la literatura médica. [3]
Signos y síntomas
La deficiencia provoca la virilización de los fetos XX. La aparición de los síntomas suele manifestarse durante la adolescencia o la adultez temprana. La falta de estrógenos da como resultado la presentación de amenorrea primaria y estatura alta. La altura más alta de lo esperado ocurre porque el estrógeno normalmente causa la fusión de las placas de crecimiento epifisarias en los huesos y, en su ausencia, el paciente seguirá creciendo por más tiempo. Las gonadotropinas LH y FSH estarán elevadas y los pacientes presentarán ovarios poliquísticos . Además, el bajo nivel de estrógeno predispondrá a las personas con la enfermedad a la osteoporosis . [2]
Mujer
- Después del nacimiento, la niña presenta genitales ambiguos que incluyen fusión labioescrotal , clitoromegalia y genitales de estructura fálica. El hiperandrogenismo está presente al nacer junto con un nivel bajo de estrógeno en la sangre. Sin embargo, tienen genitales femeninos internos normales. [4] Otros síntomas presentados ayudan con el diagnóstico correcto.
- Durante la pubertad, se pueden observar signos progresivos de virilización, como el crecimiento del vello corporal, junto con el fracaso de la pubertad debido a la falta de acción del estradiol. [2] La interrupción del eje LHRH-LH / FSH hace que la edad ósea se retrase con la ausencia de crecimiento acelerado.
- En la edad adulta, los síntomas incluyen virilización, ausencia de desarrollo mamario, amenorrea primaria e infertilidad y ovarios multiquísticos. [4]
- Otros síntomas incluyen hipogonadismo hipergonadotrópico , ovarios poliquísticos , ovarios hipoplásicos y estatura alta. [3]
Masculino
Los síntomas generalmente se manifiestan en la edad adulta:
- Estatura alta, osteopenia , osteoporosis , diabetes tipo II , hiperinsulinemia , acanthusis nigricans, trastornos del metabolismo de los lípidos y deterioro de la función hepática. [4]
Durante el embarazo
Durante la gestación, un bebé con deficiencia de aromatasa puede hacer que la madre se virilice, provocando un agravamiento de la voz, acné quístico, cliteromegalia e hirsutismo . [3] La madre también tiene un mayor nivel de testosterona circulante. [5] Sin embargo, los síntomas normalmente regresan después del parto. [2]
Comorbilidad
La deficiencia de aromatasa puede ser comórbida con el autismo a través de su relación mutua con la deficiencia de RORA . Esto afecta tanto a hombres como a mujeres, sin embargo, el efecto en los hombres es más común debido al efecto protector femenino . RORA es el gen de la aromatasa, una enzima que convierte las hormonas masculinas en femeninas. Por lo tanto, la deficiencia de RORA está relacionada con la deficiencia de aromatasa, que a su vez puede conducir a niveles elevados de testosterona, un factor de riesgo propuesto para el autismo. [6]
Complicaciones
Madre embarazada
La aromatasa es una estrógeno sintasa que sintetiza estrona (E1) y estradiol (E2) a partir de androstenediona y testosterona, respectivamente. [7] Durante el embarazo, la placenta , que es tejido fetal, sintetiza grandes cantidades de intermediarios en la biosíntesis de estrógenos, androstenediona y testosterona , pero no puede convertirlos en estrógenos debido a la ausencia de aromatasa. [7]Los niveles de andrógenos acumulados en la madre pueden elevarse 100 veces más que los niveles cíclicos normales que posteriormente virilizan tanto a la madre como al feto. La madre experimentará acné quístico, profundización de la voz e hirsutismo. [2] Sin embargo, estos síntomas normalmente se resuelven después del parto. [2]
Si el feto es masculino, desarrollará genitales masculinos normales y procederá a crecer normalmente y exhibirá características sexuales masculinas secundarias. [8] Si el feto es femenino, nacerá con genitales ambiguos que incluyen fusión labioescrotal y un falo muy agrandado . [7]
Mujer
Las hembras con deficiencia de aromatasa no pueden sintetizar estrona o estradiol en ausencia de aromatasa. La cantidad de andrógenos se acumulará a un ritmo muy alto en la sangre, interrumpiendo el eje LHRH-LH / FSH que potencialmente puede conducir a ovarios poliquísticos en la edad adulta. [4] En ausencia de estrógeno, un nivel alto de LH y FSH circulantes puede resultar en hipogonadismo hipergonadotrópico. [9]
Si bien las mujeres comienzan a virilizarse y a crecer el cabello en varios lugares durante la adolescencia, no pueden menstruar sin la presencia de estradiol, lo que posteriormente causa amenorrea primaria, clitormegalia y ausencia de desarrollo de los senos. [2] A medida que fracasa la pubertad, el crecimiento acelerado es la ausencia y la edad ósea se retrasa. [4] Sin tratamiento, la acumulación excesiva de andrógenos en la sangre puede conducir al desarrollo de ovarios poliquísticos. [2]
Masculino
Los machos con deficiencia de aromatasa experimentan un crecimiento normal hasta la edad adulta. Con un nivel muy bajo de estrógeno circulante (<7 pg / mL), lo que resulta en un nivel más alto de FSH y LH en la sangre. [2] El nivel elevado de andrógenos no contribuye al crecimiento armónico del músculo esquelético como el estrógeno, por lo tanto, los pacientes exhiben un hábito corporal eunucoide. [4]
Los pacientes son generalmente de estatura alta y tienen un patrón de crecimiento óseo lineal persistente hasta la edad adulta. [2] [7] Sin estrógeno, las placas epifisarias no pueden fusionarse adecuadamente, lo que resulta en un crecimiento continuo en altura. Como esteroide necesario para mantener la homeostasis ósea, los niveles bajos de estrógeno también dan como resultado osteopenia y osteoporosis de la columna lumbar y el hueso cortical. [2] [4] También se cree que el estrógeno está relacionado con el perfil lipídico anormal y la hiperinsulinemia en los hombres, sin embargo, se desconoce el mecanismo detallado. [2] De manera similar, es probable que los hombres con deficiencia de aromatasa presenten diferentes grados de diabetes tipo II y acantosis nigricans. [ cita requerida ]
Porque
Mutación genética
La deficiencia de aromatasa es una enfermedad autosómica recesiva y la mayoría de las mutaciones ocurren a lo largo de las regiones altamente conservadoras del gen. Se han identificado mutaciones tanto homocigotas como heterocigotas a lo largo de varias ubicaciones del exón en el gen P450 arom (CYP19) localizado en el cromosoma15p21.1. [8] Además, las mutaciones en la citocromo P450 oxidorreductasa (POR), que es necesaria para la actividad enzimática de la aromatasa, también pueden causar deficiencia de aromatasa. [10]
| Género | Mutación | Resultados de la transcripción | Actividad de aromatasa (%) |
|---|---|---|---|
| Mujer | GT a GC en el terminal 5 'del intrón VI | Una inserción extra de 87 pb, entre el exón VI y el intrón VI | 0,3% |
| Mujer hombre | Cambio de base única en el punto de ebullición 1123: C a T en el exón X | Se transcribe cisteína en lugar de arginina en la posición 375 (R375C) | 0,2% |
| Mujer | Mutación puntual (R457X) en el exón X | Sin transcripción | - |
| Mujer | Mutación de Valina 370 a Metionina en el exón IX | - | - |
| Mujer | Deleción de 1600 pb en el exón V | Aromatasa que carece de 59 aminoácidos | - |
| Mujer | Mutación puntual en el exón X (R435C) | Mutación sin sentido que causa pérdida de función. | - |
| Mujer | Deleción de un solo residuo de fenilalanina en el codón 234 en el exón VI | - | - |
| Mujer | Inserción de 568C en CYP19A1 | 190 Leucina se cambió a Prolina | - |
| Mujer | Cambio de base única en bp 1094 (G a A) en el exón IX | Transcripción de glutamina en lugar de arginina en la posición 365 (R365Q) | 0.4 |
| Masculino | Deleción de base C en el exón V | Dando como resultado un codón de parada después de 21 codones | 0.0 |
| Masculino | Sustitución de C a A en el intrón V, en el sitio aceptor de corte y empalme 3 'antes del exón VI | Codón de parada prematuro | - |
| Masculino | Inserción de 21 pb en el codón 353 del exón IX | - | - |
| Masculino | Cambio de base única en bp 628 (G a A) en el último nucleótido del exón V | Ácido glutámico en lugar de una lisina que se transcribe en la posición 210 (E210K) | 1.0 |
| Género | Mutación | Resultados de la transcripción | Actividad de aromatasa (%) |
|---|---|---|---|
| Mujer | Cambios de una sola base en el exón X en el punto de ebullición 1303: C a T | Se transcribió cisteína en lugar de arginina en la posición 435 (R435C) | 1.1 |
| Cambios de una sola base en el exón X en el punto de ebullición 1310: G a A | Se transcribió tirosina en lugar de cisteína en la posición 437 (C437Y) | 0.0 | |
| Mujer | Mutación puntual (G a A) en el punto de empalme entre el exón y el intrón III | Sin transcripción | 0.0 |
| Deleción del par de bases que ocurre en P408 (CCC) en el exón IX | El codón sin sentido 111 pb se transcribió en el CYP19 | 0.0 | |
| Mujer | Mutación puntual (GAA a AAA) en el pb 628 en el exón V | Ácido glutámico transcrito en lugar de lisina en la posición 210 (E210K) | 0.0 |
| Una deleción del par de bases que se produce en E412 en el exón IX | Transcrito un codón de parada 98 pb cadena abajo | 0.0 | |
| Masculino | Mutación puntual (ATG a AGG) en 380 pb en el exón IV | Se transcribió metionina en lugar de arginina en la posición 127 (M127R) | - |
| Mutación puntual (CGC CAC) en pb 1123 en el exón IX | 2. Se transcribió arginina en lugar de histidina en la posición 375 (R375H) | - | |
| Masculino | Deleción de 23 pb en el exón IV | Codón de parada prematuro en el exón IV | - |
| Mutación puntual (G a T) en el primer pb en el intrón IX | ¿Splicing alternativo? | - |
Diagnóstico
Se puede predecir que un feto sufre de deficiencia de aromatasa cuando su madre embarazada muestra virilización. Una niña puede ser diagnosticada físicamente debido a los genitales anormales junto con un análisis de sangre hormonal. [4] Un nivel excesivamente bajo de estrógeno y un nivel elevado de andrógenos son marcadores de diagnóstico de la deficiencia de aromatasa tanto en hombres como en mujeres. [9] El nivel de testosterona en la orina puede ser normal o elevado. [4]
Tratamiento
En los hombres, el reemplazo transdérmico de estradiol permite el cierre de las placas epifisarias , aumenta la densidad ósea, promueve la maduración esquelética, reduce el nivel de FSH y LH a niveles normales y disminuye la concentración de insulina en sangre. [4] En un hombre joven con alta estatura debido a una epífisis no fusionada, el tratamiento diario con parches de estrógeno posiblemente de por vida resolvió el problema con un mayor crecimiento y osteoporosis. [ cita requerida ]
En las mujeres, la terapia de reemplazo hormonal, como la terapia oral cíclica de estrógeno conjugado, conduce al desarrollo de los senos, la menstruación, el estirón de la pubertad, la resolución de los quistes ováricos, la supresión de los niveles elevados de FSH y LH en la sangre y el crecimiento óseo adecuado. [4] Los genitales ambiguos, la clitoromegalia y los quistes ováricos pueden extirparse mediante cirugía [2] (en la medida en que no es ilegal ).
Historia
La deficiencia de aromatasa se registró por primera vez en la literatura en 1991 por Shouz y sus colegas. [11] La madre embarazada tenía un nivel sérico bajo de estrógenos y un nivel alto de andrógenos en el tercer trimestre junto con signos de virilización progresiva. Al momento del parto, la niña exhibió pseudohermafroditismo. La actividad aromatasa de la placenta fue aproximadamente diez veces menor que el rango normal. [ cita requerida ]
Ver también
- Síndrome de exceso de aromatasa
- Deficiencia congénita de estrógenos.
- Trastornos del desarrollo sexual.
- Síndrome de insensibilidad al estrógeno
- Errores innatos del metabolismo de los esteroides.
- Deficiencia de oxidorreductasa del citocromo P450
Referencias
- ^ RESERVADO, INSERM US14 - TODOS LOS DERECHOS. "Orphanet: deficiencia de aromatasa" . www.orpha.net . Consultado el 14 de abril de 2019 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, Fisher C, Qin K (diciembre de 1995). "Deficiencia de aromatasa en hermanos masculinos y femeninos causada por una nueva mutación y el papel fisiológico de los estrógenos". J. Clin. Endocrinol. Metab . 80 (12): 3689–98. doi : 10.1210 / jc.80.12.3689 . PMID 8530621 .
- ↑ a b c Akçurin S, Türkkahraman D, Kim WY, Durmaz E, Shin JG y Lee SJ (2016). "HA nueva mutación nula en el gen de la aromatasa P450 (CYP19A1) asociado con el desarrollo de ovarios hipoplásicos en humanos" . J Clin Res Pediatr Endocrinol . 8 (2): 205–10. doi : 10.4274 / jcrpe.2761 . PMC 5096477 . PMID 27086564 .
- ↑ a b c d e f g h i j k l m Zirilli L, Rochira V, Diazzi C, Caffagni G, Carani C (abril de 2008). "Modelos humanos de deficiencia de aromatasa". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 109 (3-5): 212–8. doi : 10.1016 / j.jsbmb.2008.03.026 . PMID 18448329 .
- ^ Jones ME, Boon WC, McInnes K, Maffei L, Carani C, Simpson ER (mayo de 2007). "Reconocimiento de trastornos raros: deficiencia de aromatasa". Nat Clin Pract Endocrinol Metab . 3 (5): 414-21. doi : 10.1038 / ncpendmet0477 . PMID 17452968 .
- ^ Valerie W Hu y col. Investigación de las diferencias sexuales en la expresión de RORA y sus objetivos transcripcionales en el cerebro como un contribuyente potencial al sesgo sexual en el autismo. Autismo molecular, mayo de 2015 DOI: 10.1186 / 2040-2392-6-7
- ↑ a b c d Blakemore J, Naftolin F (julio de 2016). "Aromatasa: contribuciones a la fisiología y la enfermedad en mujeres y hombres" . Fisiología . 31 (4): 258–269. doi : 10.1152 / fisiol.00054.2015 . PMID 27252161 .
- ↑ a b Bulun, Serdar E. (2014). "Deficiencia del receptor α de aromatasa y estrógeno" . Fertilidad y esterilidad . 101 (2): 323–329. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2013.12.022 . ISSN 0015-0282 . PMC 3939057 . PMID 24485503 .
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- ^ Parween, Shaheena; Fernández-Cancio, Mónica; Benito-Sanz, Sara; Camats, Núria; Velázquez, María Natalia Rojas; López-Siguero, Juan-Pedro; Udhane, Sameer S .; Kagawa, Norio; Flück, Christa E .; Audí, Laura; Pandey, Amit V. (2020). "Base molecular de la deficiencia de CYP19A1 en un paciente 46, XX con mutación R550W en POR: Ampliación del fenotipo PORD" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . doi : 10.1210 / clinem / dgaa076 . PMID 32060549 .
- ^ Shouzu M, Akasofu K, Harada T, Kubota Y (marzo de 1991). "Una nueva causa de pseudohermafroditismo femenino: deficiencia de aromatasa placentaria". J. Clin. Endocrinol. Metab . 72 (3): 560–566. doi : 10.1210 / jcem-72-3-560 . PMID 1825497 .
Otras lecturas
- Bulun SE (2014). "Deficiencia del receptor α de aromatasa y estrógeno" . Fertilizar. Esteril . 101 (2): 323–9. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2013.12.022 . PMC 3939057 . PMID 24485503 .
enlaces externos
| Clasificación | D
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| Recursos externos |
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- Trastornos del metabolismo del colesterol y los esteroides
- Trastornos de las gónadas endocrinas
- Estrógenos
- Variaciones intersexuales
