La arilsulfatasa B (N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa, condroitinsulfatasa, condroitinasa, acetilgalactosamina 4-sulfatasa, N-acetilgalactosamina 4-sulfato sulfohidrolasa, EC 3.1.6.12 ) es una enzima asociada con el síndrome de mucopolisacaridos VI (Maroteaidos VI ).
• proceso metabólico de glucoesfingolípidos • respuesta a nutrientes • modificación de proteínas postraduccionales • respuesta a estrógenos • autofagia • regulación de la migración de células epiteliales • desarrollo del sistema nervioso central • migración de células epiteliales del colon • regulación positiva del desarrollo de la proyección de neuronas • respuesta al pH • sulfato de condroitina proceso catabólico • transporte lisosomal • metabolismo • respuesta al metilmercurio • organización del lisosoma • desgranulación de neutrófilos
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
411
11881
Ensembl
ENSG00000113273
ENSMUSG00000042082
UniProt
P15848
P50429
RefSeq (ARNm)
NM_000046 NM_198709
NM_009712
RefSeq (proteína)
NP_000037 NP_942002
NP_033842
Ubicación (UCSC)
Crónicas 5: 78,78 - 78,99 Mb
Crónicas 13: 93,77 - 93,94 Mb
Búsqueda en PubMed
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Wikidata
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arilsulfatasa B
Estructura cristalográfica de la posible arilsulfatasa tetramérica de Escherichia coli . [5]
Identificadores
Símbolo
ARSB
Gen NCBI
411
HGNC
714
OMIM
253200
RefSeq
NM_000046
UniProt
P15848
Otros datos
Número CE
3.1.6.12
Lugar
Chr. 5 p11-q13
Buscar
Estructuras
Modelo suizo
Dominios
InterPro
Galsulfasa DCI : galsulfasa
Datos clinicos
Nombres comerciales
Naglazyme
Otros nombres
Ariplasa
AHFS / Drugs.com
Datos de medicamentos profesionales
Datos de licencia
US DailyMed : Galsulfasa
Categoría de embarazo
AU : B3 [6]
Vías de administración
Intravenoso
Código ATC
A16AB08 ( OMS )
Estatus legal
Estatus legal
EE . UU . : solo ℞
UE : solo con receta
En general: ℞ (solo con receta)
Identificadores
Número CAS
552858-79-4
DrugBank
DB01279
UNII
59UA429E5G
KEGG
D06565
CHEMBL
ChEMBL1201822
Datos químicos y físicos
Fórmula
C 2529 H 3843 N 689 O 716 S 16
Masa molar
55 868 .63 g · mol −1
La arilsulfatasa B se encuentra entre un grupo de enzimas arilsulfatasa presentes en los lisosomas del hígado , páncreas y riñones de los animales. El propósito de la enzima es hidrolizar los sulfatos en el cuerpo. ARSB hace esto al descomponer los glicosaminoglicanos (GAG), que son grandes moléculas de azúcar en el cuerpo. El ARSB se dirige a dos GAG en particular: el sulfato de dermatán y el sulfato de condroitina . [7]
Se han encontrado más de 130 mutaciones en ARSB, cada una de las cuales conduce a una deficiencia en el cuerpo. En la mayoría de los casos, la mutación se produce en un solo nucleótido de la secuencia. Una deficiencia de arilsulfatasa B puede conducir a una acumulación de GAG en los lisosomas, [7] que a su vez puede conducir a mucopolisacaridosis VI.
Utilizada como fármaco farmacéutico, la enzima se conoce con la denominación común internacional galsulfasa y se vende con la marca Naglazyme . [8] [9] [10] La galsulfasa fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2005 y en la Unión Europea en enero de 2006. [11] [10] La galsulfasa está indicada para la terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en personas con un diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis VI (MPS VI; deficiencia de N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa; síndrome de Maroteaux-Lamy). [10]
Gráfico de hidropatía de Kyte-Doolittle: agrandar para ver mejor
Estructura
La estructura primaria de la arilsulfatasa B de Escherichia coli contiene una secuencia primaria de 502 aminoácidos. Su estructura secundaria es bastante compleja, y contiene numerosas hélices alfa (20 en total que contienen 138 residuos) y láminas beta (21 hebras en total que contienen 87 residuos). [5] Se cree que la enzima funcional es un homo tetrámero . Debido a la complejidad de la estructura secundaria de la arilsulfatasa B, están presentes muchas regiones hidrofóbicas e hidrofílicas, como lo demuestra la gráfica de hidropatía de Kyte-Doolittle:
Usos médicos
Galsulfasa se usa para tratar a adultos y niños que tienen mucopolisacaridosis VI (MPS VI o síndrome de Maroteaux-Lamy). [10] Esta enfermedad es causada por la falta de una enzima llamada N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa, que es necesaria para descomponer sustancias en el cuerpo llamadas glicosaminoglicanos (GAG). [10] Si la enzima no está presente, los GAG no se pueden descomponer y se acumulan en las células. [10] Esto causa los signos de la enfermedad, siendo los más notables un cuerpo bajo, una cabeza grande y dificultad para moverse. [10] La enfermedad generalmente se diagnostica en bebés entre uno y cinco años de edad. [10] Se ha demostrado que la galsulfasa mejora la capacidad para caminar y subir escaleras. [12]
Las reacciones adversas más frecuentes (≥10%) son: erupción cutánea, dolor, urticaria, pirexia, prurito, escalofríos, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor abdominal y disnea. [12] Las reacciones adversas más comunes que requieren intervenciones son las relacionadas con la infusión. [12]
La galsulfasa (N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa, humana recombinante) recibió la designación de fármaco huérfano tanto por la Comisión Europea como por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). [13] [14]
Papel en la fibrosis quística
Se encontró que la expresión y la actividad de ARSB estaban relacionadas con la función del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), el canal de membrana deficiente en la fibrosis quística . Las mediciones en la línea celular de fibrosis quística IB3 y su línea celular derivada C38, que tiene un CFTR funcional, mostraron una mayor actividad y expresión de ARSB en la línea C38. [15] El potenciador de CFTR VRT-532 aumentó la expresión y la actividad de ARSB en las células de fibrosis quística al nivel de las células epiteliales bronquiales normales . [dieciséis]
Papel en la malignidad
ARSB se ha estudiado en una variedad de cánceres. Las células epiteliales y mioepiteliales mamarias normales cultivadas tenían una actividad ARSB significativamente mayor que las células mamarias malignas cultivadas. [17] La inmunohistoquímica en el colon mostró una disminución de la tinción con ARSB de la membrana en el cáncer de colon en comparación con el colon normal, así como en las neoplasias malignas de grado superior. [18] La actividad del ARSB fue menor en el tejido prostático maligno que en el normal, y la inmunotinción de los microarrays de tejido prostático mostró no solo una disminución de la tinción del ARSB en el tejido del cáncer de próstata con una puntuación de Gleason más alta , sino también una tinción menor en los pacientes con cáncer recurrente en comparación con los no recurrentes. . La tinción con ARSB fue un mayor predictor de recurrencia que la prueba del antígeno prostático específico (PSA), lo que indica un posible papel futuro de ARSB como un biomarcador pronóstico del cáncer de próstata. [19] La evidencia adicional de ARSB como supresor de tumores fue determinada por estudios moleculares en cultivos celulares donde ARSB fue silenciado por siRNA . Los estudios mostraron que la disminución de ARSB conduce a un aumento de la galectina-3 libre , que se adhiere con más fuerza a la condroitina 4-sulfato menos sulfatada. Luego, la galectina-3 actúa sobre los factores de transcripción AP-1 para aumentar la expresión de condroitín sulfato proteoglicano versicano y SP-1 para aumentar la expresión de WNT9A . [20] [21] Otro mecanismo por el cual la reducción del ARSB se asocia con la carcinogénesis es a través del aumento de la unión de SHP2 a más condroitina 4-sulfato sulfatado, lo que conduce a un aumento de la fosforilación de p38 y MITF con un aumento posterior de la expresión de GPNMB . [22]
Papel en el metabolismo
La disponibilidad reducida de sulfato debido a la actividad alterada de ARSB se ha relacionado con un aumento de la glucólisis aeróbica , como se muestra por un aumento de NADH y NADPH , menor consumo de oxígeno, aumento de la acidificación extracelular y lactato sérico , y una disminución del potencial de membrana mitocondrial en células silenciadas con ARSB y tejidos de ratón sin ARSB. [23]
Localización extralisosomal
Aunque principalmente una enzima lisosomal, también se encontró que el ARSB se localiza en la membrana celular de los hepatocitos , las células endoteliales sinusoidales y las células de Kupffer en el hígado, así como en las membranas apicales de las células epiteliales normales y malignas del colon y la próstata , mediante inmunohistoquímica y estudios de inmunofluorescencia . La inmunotinción de la membrana en el colon y la próstata fue menor en tejido maligno que en tejido normal y también fue menor en neoplasias de mayor grado. [18] [19] [24] El ensayo de actividad de ARSB en las fracciones de membrana y citosol de células epiteliales bronquiales cultivadas mostró que la actividad era varias veces mayor en la fracción de membrana. [25]
Ver también
Arilo
Sulfatasa
Referencias
^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000113273 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000042082 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas
Brunelli MJ, Atallah ÁN, da Silva EM (marzo de 2016). "Terapia de reemplazo enzimático con galsulfasa para mucopolisacaridosis tipo VI" . Cochrane Database Syst Rev . 3 : CD009806. doi : 10.1002 / 14651858.CD009806.pub2 . PMID 26943923 .
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enlaces externos
Diccionario médico , función arilsulfatasa B.
Base de datos de proteínas (PDB) , estructura de arilsulfatasa.
Genetics Home Reference , función arilsulfatasa B.
Descripción general de toda la información estructural disponible en la PDB para UniProt : P15848 ( Arylsulfatase B) en PDBe-KB .
"Galsulfasa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Galsulfasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .