La serina / treonina-proteína quinasa ATR también conocida como ataxia telangiectasia y proteína relacionada con Rad3 ( ATR ) o proteína relacionada con FRAP 1 ( FRP1 ) es una enzima que, en humanos, está codificada por el gen ATR . [5] [6] Es una quinasa grande de aproximadamente 301,66 kDa. [7] ATR pertenece a la familia de proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa . ATR se activa en respuesta a roturas de una sola hebra y trabaja con ATM para garantizar la integridad del genoma.
ATR | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ATR , ATR serina / treonina quinasa, FCTCS, FRP1, MEC1, SCKL, SCKL1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601215 MGI : 108028 HomoloGene : 96916 GeneCards : ATR | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 3: 142,45 - 142,58 Mb | Crónicas 9: 95,86 - 95,95 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
ATR es una proteína quinasa específica de serina / treonina que participa en la detección del daño del ADN y la activación del punto de control del daño del ADN , lo que lleva a la detención del ciclo celular en eucariotas. [8] El ATR se activa en respuesta al ADN monocatenario persistente, que es un intermediario común que se forma durante la detección y reparación de daños en el ADN . El ADN monocatenario se produce en las bifurcaciones de replicación estancadas y como intermediario en las vías de reparación del ADN , como la reparación por escisión de nucleótidos y la reparación por recombinación homóloga . ATR se activa durante problemas más persistentes con daños en el ADN; dentro de las células, la mayor parte del daño del ADN se repara rápida y fielmente a través de otros mecanismos. ATR trabaja con una proteína asociada llamada ATRIP para reconocer el ADN monocatenario recubierto con RPA . [9] RPA se une específicamente a ATRIP, que recluta ATR a través de un dominio de activación de ATR (AAD) en su superficie. Esta asociación de ATR con RPA es la forma en que ATR se une específicamente y funciona en el ADN monocatenario; esto se demostró mediante experimentos con células que tenían vías de escisión de nucleótidos mutadas. En estas células, ATR no pudo activarse después del daño de los rayos UV, lo que demuestra la necesidad de ADN monocatenario para la actividad de ATR. [10] La hélice alfa ácida de ATRIP se une a una hendidura básica en la subunidad grande de RPA para crear un sitio para la unión efectiva de ATR. [11] Existen muchas otras proteínas que se reclutan para la cita de ssDNA que son necesarias para la activación de ATR. Mientras que RPA recluta ATRIP, el complejo RAD9-RAD1-HUS1 (9-1-1) se carga en el ADN adyacente al ssDNA; aunque ATRIP y el complejo 9-1-1 se reclutan de forma independiente al sitio del daño del ADN, interactúan ampliamente a través de la fosforilación masiva una vez colocalizados. [10] El complejo 9-1-1, una molécula en forma de anillo relacionada con el PCNA, permite la acumulación de ATR de una manera específica para el daño. [11] Para una asociación eficaz del complejo 9-1-1 con el ADN, también se necesita RAD17-RFC. [10] Este complejo también aporta proteína de unión a topoisomerasa 1 (TOPBP1) que se une a ATR a través de una AAD altamente conservada. La unión de TOPBP1 depende de la fosforilación del residuo Ser387 de la subunidad RAD9 del complejo 9-1-1. [11] Esta es probablemente una de las funciones principales del complejo 9-1-1 dentro de esta respuesta al daño del ADN. Otra proteína importante que se une a TR fue identificada por Haahr et al. en 2016: antígeno 1 asociado al tumor de Ewings (ETAA1). Esta proteína trabaja en paralelo con TOPBP1 para activar ATR a través de un AAD conservado. Se plantea la hipótesis de que esta vía, que funciona independientemente de la vía TOPBP1, se utiliza para dividir el trabajo y posiblemente responder a necesidades diferenciales dentro de la célula. [12] Se ha planteado la hipótesis de que una vía puede ser más activa cuando ATR está llevando a cabo un apoyo normal para las células en replicación, y la otra puede estar activa cuando la célula está bajo un estrés replicativo más extremo. [12]
No es solo el ssDNA lo que activa ATR, aunque la existencia de ssDNA asociado a RPA es importante. En cambio, la activación de ATR depende en gran medida de la existencia de todas las proteínas descritas anteriormente, que se colocalizan alrededor del sitio del daño del ADN. Un experimento en el que se sobreexpresaban RAD9, ATRIP y TOPBP1 demostró que estas proteínas por sí solas eran suficientes para activar ATR en ausencia de ssDNA, lo que demuestra su importancia para desencadenar esta vía. [11]
Una vez que se activa ATR, fosforila Chk1 , iniciando una cascada de transducción de señales que culmina en la detención del ciclo celular . Actúa para activar Chk1 a través de un intermedio de cierre que une las dos proteínas. [11] Este intermedio de clapeta necesita fosforilarse en dos sitios para realizar este trabajo, algo que puede realizar ATR pero que probablemente esté bajo el control de alguna otra quinasa. [11] Esta respuesta, mediada por Chk1, es esencial para regular la replicación dentro de una célula; a través de la vía Chk1-CDC25, que afecta los niveles de CDC2, se cree que esta respuesta reduce la tasa de síntesis de ADN en la célula e inhibe la activación del origen durante la replicación. [11] Además de su papel en la activación del punto de control de daños en el ADN, se cree que ATR funciona en la replicación del ADN sin perturbaciones. [13] La respuesta depende de la cantidad de ssDNA que se acumule en las bifurcaciones de replicación estancadas. El ATR se activa durante cada fase S, incluso en células con ciclos normales, ya que funciona para monitorear las horquillas de replicación para reparar y detener el ciclo celular cuando sea necesario. Esto significa que ATR se activa a niveles de fondo normales dentro de todas las células sanas. Hay muchos puntos en el genoma que son susceptibles de estancarse durante la replicación debido a secuencias complejas de ADN o daño endógeno que ocurre durante la replicación. En estos casos, ATR trabaja para estabilizar las horquillas para que la replicación del ADN pueda ocurrir como debería. [11]
La ATR está relacionada con una segunda quinasa que activa el punto de control, ATM , que se activa mediante roturas de doble hebra en el ADN o alteración de la cromatina. [14] También se ha demostrado que ATR funciona en roturas de doble hebra (DSB), actuando una respuesta más lenta para abordar las resecciones finales comunes que ocurren en DSB y, por lo tanto, deja hebras largas de ssDNA (que luego pasan a la señal ATR). [11] En esta circunstancia, ATM recluta a ATR y trabajan en asociación para responder a este daño en el ADN. [11] Son responsables de la respuesta "lenta" al daño del ADN que eventualmente puede desencadenar p53 en células sanas y, por lo tanto, conducir a la detención del ciclo celular o apoptosis. [10]
ATR como proteína esencial
Las mutaciones en ATR son muy poco frecuentes. El knockout total de ATR es responsable de la muerte temprana de los embriones de ratón, lo que demuestra que es una proteína con funciones vitales esenciales. Se plantea la hipótesis de que esto podría estar relacionado con su probable actividad en la estabilización de fragmentos de Okazaki en las hebras rezagadas de ADN durante la replicación, o debido a su trabajo estabilizando las bifurcaciones de replicación estancadas, que ocurren naturalmente. En este contexto, ATR es esencial para prevenir el colapso de la horquilla, lo que conduciría a una rotura extensa de doble hebra en todo el genoma. La acumulación de estas roturas de doble hebra podría provocar la muerte celular. [11]
Significación clínica
Las mutaciones en ATR son responsables del síndrome de Seckel , un raro trastorno humano que comparte algunas características con la ataxia telangiectasia , que resulta de la mutación ATM . [15]
La ATR también está relacionada con la telangiectasia cutánea familiar y el síndrome de cáncer . [dieciséis]
Inhibidores
Los inhibidores de ATR / ChK1 pueden potenciar el efecto de los agentes de entrecruzamiento del ADN como el cisplatino y los análogos de nucleósidos como la gemcitabina . [17] AstraZeneca ha iniciado los primeros ensayos clínicos con inhibidores de ATR, preferiblemente en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) mutada en ATM, leucemia prolinfocítica (PLL) o linfoma de células B y Vertex Pharmaceuticals en tumores sólidos avanzados. [18] El ATR proporcionó un punto emocionante para la orientación potencial en estos tumores sólidos, ya que muchos tumores funcionan activando la respuesta al daño del ADN. Estas células tumorales dependen de vías como ATR para reducir el estrés replicativo dentro de las células cancerosas que se dividen incontrolablemente y, por lo tanto, estas mismas células podrían ser muy susceptibles a la desactivación de ATR. [19] En ratones ATR-Seckel, después de la exposición a agentes causantes de cáncer, la vía de respuesta al daño del ADN en realidad confirió resistencia al desarrollo de tumores (6). Después de muchas pruebas de detección para identificar inhibidores de ATR específicos, actualmente cuatro de ellos se incorporaron a los ensayos clínicos de fase I o fase II desde 2013; estos incluyen AZD6738, M6620 (VX-970), BAY1895344 y M4344 (VX-803) (10). Estos inhibidores de ATR funcionan para ayudar a la célula a avanzar a través de la apoptosis independiente de p53, así como para forzar la entrada mitótica que conduce a la catástrofe mitótica. [19]
Un estudio de Flynn et al. encontraron que los inhibidores de ATR funcionan especialmente bien en las células cancerosas que dependen de la vía alternativa de alargamiento de los telómeros (ALT). Esto se debe a la presencia de RPA cuando se establece ALT, que recluta ATR para regular la recombinación homóloga. Esta vía de ALT era extremadamente frágil con la inhibición de ATR y, por lo tanto, el uso de estos inhibidores para apuntar a esta vía que mantiene a las células cancerosas inmortales podría proporcionar una alta especificidad para las células cancerosas rebeldes. [20]
Ejemplos incluyen
- Berzosertib
Envejecimiento
La deficiencia de la expresión de ATR en ratones adultos conduce a la aparición de alteraciones relacionadas con la edad tales como encanecimiento del cabello, caída del cabello, cifosis (parte superior redondeada de la espalda), osteoporosis e involución tímica. [21] Además, hay reducciones dramáticas con la edad en las células madre y progenitoras específicas de tejido, y el agotamiento de la renovación de tejido y la capacidad homeostática. [21] También hubo una pérdida temprana y permanente de espermatogénesis. Sin embargo, no hubo un aumento significativo en el riesgo de tumor.
Síndrome de Seckel
En los seres humanos, las mutaciones hipomórficas (pérdida parcial de la función genética) en el gen ATR están relacionadas con el síndrome de Seckel, una condición autosómica recesiva caracterizada por enanismo proporcionado , retraso en el desarrollo, microcefalia marcada , maloclusión dental y cifosis torácica . [22] También se ha observado con frecuencia un aspecto senil o progeroide en los pacientes de Seckel. [21] Durante muchos años, la mutación encontrada en las dos familias diagnosticadas por primera vez con el síndrome de Seckel fueron las únicas mutaciones conocidas que causaron la enfermedad.
En 2012, Ogi y sus colegas descubrieron múltiples mutaciones nuevas que también causaban la enfermedad. Una forma de la enfermedad, que involucró la mutación en genes que codifican la proteína asociada ATRIP, se considera más grave que la forma que se descubrió por primera vez. [23] Esta mutación provocó microcefalia severa y retraso en el crecimiento, microtia, micrognatia, apiñamiento dental y problemas esqueléticos (evidenciados en un crecimiento patelar único). La secuenciación reveló que esta mutación de ATRIP se produjo muy probablemente debido a un empalme incorrecto que condujo a fragmentos del gen sin exón 2. Las células también tenían una mutación sin sentido en el exón 12 del gen ATR que condujo a una proteína ATR truncada. Ambas mutaciones dieron como resultado niveles más bajos de ATR y ATRIP que en las células de tipo salvaje, lo que provocó una respuesta insuficiente al daño del ADN y la forma grave del síndrome de Seckel antes mencionado. [23]
Los investigadores también encontraron que las mutaciones heterocigotas en ATR eran responsables de causar el síndrome de Seckel. Dos mutaciones novedosas en una copia del gen ATR provocaron una expresión insuficiente tanto de ATR como de ATRIP. [23]
Reparación recombinacional homóloga
Las células somáticas de ratones deficientes en ATR tienen una frecuencia disminuida de recombinación homóloga y un nivel aumentado de daño cromosómico. [24] Este hallazgo implica que se requiere ATR para la reparación recombinacional homóloga del daño del ADN endógeno.
Mitosis y meiosis por Drosophila
Mei-41 es el ortólogo de Drosophila de ATR. [25] Durante la mitosis en Drosophila, los daños en el ADN causados por agentes exógenos se reparan mediante un proceso de recombinación homóloga que depende de mei-41 (ATR). Los mutantes defectuosos en mei-41 (ATR) tienen una mayor sensibilidad a la muerte por exposición a los agentes que dañan el ADN UV , [26] y metil metanosulfonato . [26] [27] La deficiencia de mei-41 (ATR) también causa una reducción de la recombinación alélica espontánea (cruzamiento) durante la meiosis [26], lo que sugiere que el mei-41 de tipo salvaje (ATR) se emplea en la reparación recombinacional de daños espontáneos en el ADN durante meiosis .
Interacciones
Se ha demostrado que la ataxia telangiectasia y la relacionada con Rad3 interactúan con:
- BRCA1 , [28] [29] [30] [31]
- CHD4 , [32]
- HDAC2 , [32]
- MSH2 , [33]
- P53 [28] [34]
- RAD17 , [28] [35] y
- RHEB . [36]
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enlaces externos
- Drosophila meiotic-41 - La mosca interactiva
- Ubicación del genoma humano ATR y página de detalles del gen ATR en UCSC Genome Browser .