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Aticaprant
Aticaprant.svg
Datos clinicos
Otros nombresJNJ-67953964; CERC-501; LY-2456302
Vías de
administración		Por la boca [1]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad25% [1]
Vida media de eliminación30 a 40 horas [1]
Identificadores
  • 4- (4 - {[(2 S ) -2- (3,5-Dimetilfenil) -1-pirrolidinil] metil} fenoxi) -3-fluorobenzamida
Número CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
FórmulaC 26 H 27 F N 2 O 2
Masa molar418.512  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • CC1 = CC (= CC (= C1) [C @@ H] 2CCCN2CC3 = CC = C (C = C3) OC4 = C (C = C (C = C4) C (= O) N) F) C
  • EnChI = 1S / C26H27FN2O2 / c1-17-12-18 (2) 14-21 (13-17) 24-4-3-11-29 (24) 16-19-5-8-22 (9-6- 19) 31-25-10-7-20 (26 (28) 30) 15-23 (25) 27 / h5-10,12-15,24H, 3-4,11,16H2,1-2H3, (H2 , 28,30) / t24- / m0 / s1
  • Clave: ZHPMYDSXGRRERG-DEOSSOPVSA-N

Aticaprant (códigos de desarrollo JNJ-67953964 , CERC-501 y LY-2456302 ) es un antagonista selectivo del receptor de opioides κ (KOR) que fue desarrollado originalmente por Eli Lilly y ahora está siendo desarrollado por Janssen Pharmaceuticals para el tratamiento de los principales trastorno depresivo y abstinencia del tabaquismo . [2] [3] [4] [5] [6]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Aticaprant es un potente , selectivo , de acción corta (es decir, "inactivación" no) antagonista del KOR (K i = 0,81 nM vs. 24,0 nM y 155 nM para el receptor μ-opioide (MOR) y receptor δ-opioide (DOR), respectivamente; selectividad de aproximadamente 30 veces para el KOR). [3] [4] [5] Se ha descubierto que el fármaco bloquea la miosis inducida por fentanilo en dosis de 25 mg y 60 mg en humanos (con un bloqueo mínimo o nulo en dosis de 4 a 10 mg), lo que sugiere que el fármaco ocupa y antagoniza significativamente el MOR a una dosis de al menos 25 mg pero no de 10 mg o menos. [5]Sin embargo, un estudio más reciente que evaluó los efectos neuroendocrinos de la droga en voluntarios normales y sujetos con antecedentes de dependencia a la cocaína informó observaciones consistentes con un modesto antagonismo de MOR a la dosis de 10 mg. [7] En modelos animales de depresión , se ha encontrado que aticaprant tiene una potente eficacia sinérgica en combinación con otros antidepresivos como citalopram e imipramina . [8]

Las imágenes de tomografía por emisión de positrones revelaron que los KOR cerebrales estaban casi completamente saturados por el fármaco 2,5 horas después de una dosis única de 10 mg, lo que respaldaba las dosis de 4 mg a 25 mg que aticaprant está siendo explorada en ensayos clínicos. [6] [9] La ocupación fue del 35% para una dosis de 0,5 mg y del 94% para una dosis de 10 mg. [9] A las 24 horas posteriores a la dosis, la ocupación del receptor fue del 19% para 0,5 mg y del 82% para 25 mg. [9] No se observaron efectos secundarios graves y todos los efectos secundarios observados fueron de leves a moderados y no se consideró que se debieran al aticaprant. [9]

Farmacocinética [ editar ]

La biodisponibilidad oral de aticaprant es del 25% y se considera buena. [1] El fármaco se absorbe rápidamente y las concentraciones máximas se producen entre 1 y 2 horas después de la administración. [1] Tiene una vida media de eliminación de 30 a 40 horas en sujetos sanos. [1] Los niveles circulantes de aticaprant aumentan proporcionalmente con dosis crecientes. [1] Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan después de 6 a 8 días de una dosis diaria. [1] Se ha demostrado que el aticaprant penetra de forma reproducible la barrera hematoencefálica . [6] [9]

Historia [ editar ]

Aticaprant fue desarrollado originalmente por Eli Lilly con el nombre en clave LY-2456302. [2] Apareció por primera vez en la literatura científica en 2010. [10]

En febrero de 2015, Cerecor Inc. anunció que había adquirido los derechos de Eli Lilly para desarrollar y comercializar LY-2456302 (bajo el nuevo código de desarrollo CERC-501). [11]

A partir de 2016, aticaprant ha alcanzado los ensayos clínicos de fase II como un complemento de la terapia antidepresiva para la depresión resistente al tratamiento . [12] [8] Un estudio de fase II de aticaprant en fumadores empedernidos se inició a principios de 2016 y los resultados del estudio se esperaban antes de finales de 2016. [9] Aticaprant no cumplió con su criterio de valoración principal para la abstinencia de nicotina en el estudio. [13]

En agosto de 2017, se anunció que Cerecor había vendido sus derechos de aticaprant a Janssen Pharmaceuticals . [14] [13] Janssen también estaba experimentando con esketamina para el tratamiento de la depresión a partir de 2017. [13]

Ver también [ editar ]

  • Antagonistas del receptor de opioides κ
  • Lista de antidepresivos en investigación

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b c d e f g h Li W, Sun H, Chen H, Yang X, Xiao L, Liu R, Shao L, Qiu Z (2016). "Trastorno depresivo mayor y antagonistas de los receptores opioides Kappa" . Medicina del dolor y perioperatoria traslacional . 1 (2): 4–16. PMC  4871611 . PMID  27213169 .
  2. ^ a b "CERC 501" . Adis Insight . 30 de enero de 2018.
  3. ^ a b Rorick-Kehn LM, Witkin JM, Statnick MA, Eberle EL, McKinzie JH, Kahl SD, et al. (Febrero 2014). "LY2456302 es un nuevo, potente, antagonista selectivo de kappa de molécula pequeña biodisponible por vía oral con actividad en modelos animales que predice la eficacia en el estado de ánimo y los trastornos adictivos". Neurofarmacología . 77 : 131–44. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2013.09.021 . PMID 24071566 . 
  4. ^ a b Lowe SL, Wong CJ, Witcher J, Gonzales CR, Dickinson GL, Bell RL, et al. (Septiembre de 2014). "Evaluación de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dosis ascendentes únicas y múltiples de un nuevo antagonista del receptor de opioides kappa LY2456302 y la interacción farmacológica con etanol en sujetos sanos". Revista de farmacología clínica . 54 (9): 968–78. doi : 10.1002 / jcph.286 . PMID 24619932 . 
  5. ^ a b c Rorick-Kehn LM, Witcher JW, Lowe SL, Gonzales CR, Weller MA, Bell RL, et al. (Octubre de 2014). "Determinación de la selectividad farmacológica del antagonista del receptor opioide kappa LY2456302 usando pupilometría como biomarcador de traducción en rata y ser humano" . La Revista Internacional de Neuropsicofarmacología . 18 (2): pyu036. doi : 10.1093 / ijnp / pyu036 . PMC 4368892 . PMID 25637376 .  
  6. ^ a b c BusinessWire (11 de diciembre de 2015). "La publicación informa la penetración del cerebro humano y el compromiso del objetivo del antagonista del receptor de opioides Kappa oral de Cerecor, CERC-501" .
  7. ^ Reed B, Butelman ER, Fry RS, Kimani R, Kreek MJ (marzo de 2018). "Administración repetida de Opra Kappa (LY2456302), un nuevo antagonista selectivo de KOP-r de acción corta, en personas con y sin dependencia de la cocaína" . Neuropsicofarmacología . 43 (4): 928. doi : 10.1038 / npp.2017.245 . PMC 5809790 . PMID 29422497 .  
  8. ↑ a b Urbano M, Guerrero M, Rosen H, Roberts E (mayo de 2014). "Antagonistas del receptor opioide kappa". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 24 (9): 2021–32. doi : 10.1016 / j.bmcl.2014.03.040 . PMID 24690494 . 
  9. ^ a b c d e f Naganawa M, Dickinson GL, Zheng MQ, Henry S, Vandenhende F, Witcher J, et al. (Febrero de 2016). "Ocupación del receptor del antagonista de opioides κ LY2456302 medido con tomografía por emisión de positrones y el nuevo radiotrazador 11C-LY2795050" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 356 (2): 260–6. doi : 10.1124 / jpet.115.229278 . PMC 4727157 . PMID 26628406 .  
  10. ^ Zheng MQ, Nabulsi N, Kim SJ, Tomasi G, Lin SF, Mitch C, et al. (Marzo de 2013). "Síntesis y evaluación de 11C-LY2795050 como un radiotrazador antagonista del receptor de opioides κ para imágenes de PET" . Revista de Medicina Nuclear . 54 (3): 455–63. doi : 10.2967 / jnumed.112.109512 . PMC 3775344 . PMID 23353688 .  
  11. ^ "Cerecor refuerza el proceso clínico con la adquisición del antagonista del receptor de opioides Kappa listo para la fase 2 de Eli Lilly and Company" . cerecor.com . 20 de febrero de 2015. Archivado desde el original el 23 de febrero de 2015 . Consultado el 18 de marzo de 2015 .
  12. ^ Rankovic Z, Hargreaves R, Bingham M (2012). Descubrimiento de fármacos para trastornos psiquiátricos . Real Sociedad de Química. págs. 314–317. ISBN 978-1-84973-365-6.
  13. ^ a b c Bushey R (agosto de 2017). "J&J agrega nuevo medicamento para la depresión a la cartera" . Revista de descubrimiento y desarrollo de fármacos .
  14. ^ "Cerecor anuncia cesión de CERC-501 a Janssen Pharmaceuticals, Inc" . Marketwired . Agosto de 2017.

Lectura adicional [ editar ]

  • Carlezon WA, Krystal AD (octubre de 2016). "Antagonistas kappa-opioides para trastornos psiquiátricos: desde el banco hasta los ensayos clínicos" . Deprime la ansiedad . 33 (10): 895–906. doi : 10.1002 / da.22500 . PMC  5288841 . PMID  27699938 .
  • Li W, Sun H, Chen H, Yang X, Xiao L, Liu R, Shao L, Qiu Z (2016). "Trastorno depresivo mayor y antagonistas de los receptores opioides Kappa" . Transl Perioper Pain Med . 1 (2): 4–16. PMC  4871611 . PMID  27213169 .
  • Dhir A (enero de 2017). "Medicamentos en investigación para el tratamiento del trastorno depresivo mayor". Opinión de Expertos Investigar Drogas . 26 (1): 9-24. doi : 10.1080 / 13543784.2017.1267727 . PMID  27960559 .
  • Reed, Brian; Butelman, Eduardo R; Kreek, Mary Jeanne (2017). "Sistema opioide endógeno en la adicción y conductas relacionadas con la adicción". Opinión actual en ciencias del comportamiento . 13 : 196–202. doi : 10.1016 / j.cobeha.2016.12.002 . ISSN  2352-1546 .
  • Rakesh G, Pae CU, Masand PS (agosto de 2017). "Más allá de la serotonina: nuevos antidepresivos en el futuro". Experto Rev Neurother . 17 (8): 777–790. doi : 10.1080 / 14737175.2017.1341310 . PMID  28598698 .
  • Helal MA, Habib ES, Chittiboyina AG (diciembre de 2017). "Antagonistas opioides kappa selectivos para el tratamiento de la adicción, ¿ya llegamos?". Eur J Med Chem . 141 : 632–647. doi : 10.1016 / j.ejmech.2017.10.012 . PMID  29107424 .
  • McHugh KL, Kelly JP (2018). "Modulación del sistema opioide central como diana antidepresiva en modelos de roedores". Prog. Brain Res . 239 : 49–87. doi : 10.1016 / bs.pbr.2018.07.003 . PMID  30314569 .
  • Bailey, Sarah J .; Maridos, Stephen M. (2018). "Dirigirse a la señalización del receptor opioide en la depresión: ¿necesitamos antagonistas selectivos del receptor opioide κ?" . Señalización neuronal . 2 (2). doi : 10.1042 / NS20170145 . ISSN  2059-6553 .
  • Chavkin C (agosto de 2018). "Antagonistas opioides kappa como medicamentos de resistencia al estrés para el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol" . Neuropsicofarmacología . 43 (9): 1803–1804. doi : 10.1038 / s41386-018-0046-4 . PMC  6046055 . PMID  29752444 .
  • Krystal AD, Pizzagalli DA, Mathew SJ, Sanacora G, Keefe R, Song A, Calabrese J, Goddard A, Goodman W, Lisanby SH, Smoski M, Weiner R, Iosifescu D, Nurnberger J, Szabo S, Murrough J, Shekhar A , Potter W (diciembre de 2018). "La primera implementación del enfoque NIMH FAST-FAIL para el desarrollo de fármacos psiquiátricos" . Nat Rev Drug Discov . 18 (1): 82–84. doi : 10.1038 / nrd.2018.222 . PMC  6816017 . PMID  30591715 .
  • Lazar, Max A .; McIntyre, Roger S. (2019). "Nuevos objetivos terapéuticos para el trastorno depresivo mayor": 383–400. doi : 10.1016 / B978-0-12-813333-0.00034-2 . Cite journal requires |journal= (help)
  • Browne CA, Lucki I (septiembre de 2019). "Dirigirse a la desregulación de opioides en la depresión para el desarrollo de nuevas terapias" . Pharmacol. Ther . 201 : 51–76. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2019.04.009 . PMC  6859062 . PMID  31051197 .
  • Bancos ML (2020). "El ascenso y la caída de los receptores opioides Kappa en la investigación del abuso de drogas" . Handb Exp Pharmacol . 258 : 147-165. doi : 10.1007 / 164_2019_268 . PMC  7756963 . PMID  31463605 .
  • Browne CA, Jacobson ML, Lucki I (2020). "Nuevos objetivos para tratar la depresión: terapias basadas en opioides". Harv Rev Psychiatry . 28 (1): 40–59. doi : 10.1097 / HRP.0000000000000242 . PMID  31913981 .
  • Jacobson ML, Browne CA, Lucki I (enero de 2020). "Antagonistas de los receptores opioides Kappa como posibles terapias para los trastornos relacionados con el estrés" . Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 60 : 615–636. doi : 10.1146 / annurev-pharmtox-010919-023317 . PMID  31914893 .
  • Mercadante S, Romualdi P (2020). "El potencial terapéutico de los nuevos tratamientos basados ​​en receptores opioides Kappa". Curr. Medicina. Chem . 27 (12): 2012-2020. doi : 10.2174 / 0929867326666190121142459 . PMID  30666905 .

Enlaces externos [ editar ]

  • Aticaprant - Eli Lilly and Company / Janssen Pharmaceuticals - AdisInsight