Las avermectinas son una serie de medicamentos y pesticidas que se utilizan para tratar gusanos parásitos y plagas de insectos . Son un grupo de derivados de lactona macrocíclicos de 16 miembros con potentes propiedades antihelmínticas e insecticidas . [1] [2] Estos compuestos naturales son generados como productos de fermentación por Streptomyces avermitilis , un actinomiceto del suelo . Se aislaron ocho avermectinas diferentes en cuatro pares de compuestos homólogos, con un componente principal (componente a) y un componente secundario (componente b) normalmente en proporciones de 80:20 a 90:10. [2]Otros antihelmínticos derivados de las avermectinas incluyen ivermectina , selamectina , doramectina , eprinomectina y abamectina .
La mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2015 fue otorgado a William C. Campbell y Satoshi Ōmura por descubrir la avermectina, [3] "cuyos derivados han reducido radicalmente la incidencia de ceguera de los ríos y filariasis linfática , además de demostrar eficacia contra un número cada vez mayor de otras enfermedades parasitarias ".
Historia
En 1978, se aisló un actinomiceto en el Instituto Kitasato de una muestra de suelo recolectada en Kawana, ciudad de Ito , prefectura de Shizuoka, Japón. Más tarde ese año, el actinomiceto aislado se envió a Merck Sharp and Dohme Research Laboratories para su análisis. Se fermentaron varios caldos cuidadosamente controlados utilizando el actinomiceto aislado. Las primeras pruebas indicaron que algunos de los caldos fermentados completos eran activos contra Nematospiroides dubius en ratones en al menos un rango de ocho veces sin una toxicidad notable. Posteriormente a esto, la actividad antihelmíntica se aisló e identificó como una familia de compuestos estrechamente relacionados. Los compuestos finalmente se caracterizaron y las nuevas especies que los produjeron fueron descritas por un equipo de Merck en 1978, y las denominó Streptomyces avermitilis (con el adjetivo probablemente destinado a significar que mata gusanos). [4]
En 2002, Yoko Takahashi y otros del Instituto Kitasato de Ciencias de la Vida, de la Universidad de Kitasato y del Instituto Kitasato, propusieron que Streptomyces avermitilis pasara a llamarse Streptomyces avermectinius . [5]
Dosificación
Una terapia comúnmente utilizada en los últimos tiempos se ha basado en la administración de avermectinas por vía oral, parenteral , tópica o localizada (como en las "gotas" repelentes de pulgas veterinarias). Muestran actividad contra una amplia gama de nematodos y artrópodos parásitos de animales domésticos a tasas de dosis de 300 μg / kg o menos (200 μg / kg de ivermectina parece ser el estándar común entre especies, desde humanos hasta caballos y mascotas domésticas, a menos que se indique lo contrario. ). [ cita requerida ] A diferencia de los antibióticos macrólidos o poliénicos , carecen de importantes actividades antibacterianas o antifúngicas. [6]
Mecanismo de acción
Las avermectinas bloquean la transmisión de la actividad eléctrica en las células nerviosas y musculares de los invertebrados principalmente al mejorar los efectos del glutamato en el canal de cloruro activado por glutamato que es específico de los invertebrados protostómicos , [7] con efectos menores sobre los receptores del ácido gamma-aminobutírico . [8] [9] [10] Esto provoca un influjo de iones de cloruro en las células, lo que conduce a la hiperpolarización y la posterior parálisis de los sistemas neuromusculares de los invertebrados; dosis comparables no son tóxicas para los mamíferos porque no poseen canales de cloruro dependientes de glutamato específicos de protostoma. [11] [7]
Toxicidad y efectos secundarios.
Se ha informado de resistencia a las avermectinas , lo que sugiere un uso moderado. [12] La resistencia en Caenorhabditis elegans se ha observado por la ruta más obvia: la variación del canal de cloruro activado por glutamato . [13] [14] La investigación sobre ivermectina , piperazina y diclorvos en combinaciones también muestra potencial de toxicidad. [15] Se ha informado que la avermectina bloquea la secreción inducida por LPS del factor de necrosis tumoral , el óxido nítrico , la prostaglandina E2 y el aumento de la concentración intracelular de Ca 2+ . [16] Los efectos adversos suelen ser transitorios; los efectos graves son raros y probablemente solo se produzcan con una sobredosis sustancial, pero incluyen coma , hipotensión e insuficiencia respiratoria , que pueden provocar la muerte. No existe una terapia específica, pero el manejo sintomático generalmente conduce a un pronóstico favorable. [17]
Biosíntesis de avermectina
Se ha secuenciado el grupo de genes para la biosíntesis de avermectina de S. avermitilis . [18] El grupo de genes de biosíntesis de avermectina codifica las enzimas responsables de cuatro pasos de la producción de avermectina: 1) producción de la avermectina aglicona por policétido sintasas , 2) modificación de la aglicona, 3) síntesis de azúcares modificados y 4) glicosilación de los avermectina aglicona. Este grupo de genes puede producir ocho avermectinas que tienen pequeñas diferencias estructurales. [19]
La aglicona inicial de avermectina se sintetiza mediante la actividad policétido sintasa de cuatro proteínas (AVES 1, AVES 2, AVES 3 y AVES 4). La actividad de este complejo enzimático es similar a la de las policétido sintasas de tipo I. [19] Se pueden usar 2-metilbutirl CoA o isobutirl CoA como unidades de partida y se amplían con siete unidades de acetato y cinco unidades de propionato para producir avermectina serie "a" o serie "b", respectivamente. [19] El aglicón inicial se libera posteriormente del dominio tioesterasa de AVES 4 mediante la formación de un éster cíclico intramolecular .
La aglicona inicial de avermectina es modificada adicionalmente por otras enzimas en el grupo de genes biosintéticos de avermectina. AveE tiene actividad monooxigenasa del citocromo P450 y facilita la formación del anillo de furano entre C6 y C8. [19] AveF tiene actividad cetoreductasa dependiente de NAD (P) H que reduce el grupo ceto C5 a un hidroxilo. [19] AveC influye en la actividad de la deshidratasa en el módulo dos (que afecta a C22-C23), aunque el mecanismo por el cual lo hace no está claro. [18] [19] AveD tiene actividad C5 O-metiltransferasa dependiente de SAM. [19] Si AveC o AveD actúa sobre la aglicona determina si la avermectina aglicona resultante producirá avermectina serie "A" o "B" y serie 1 o 2 [ aclaración necesaria ] , respectivamente.
Nueve marcos de lectura abiertos (orf1 y aveBI-BVIII) están aguas abajo de aveA4, que se sabe que están involucrados con la glicosilación y la síntesis de azúcares. [19] AveBII-BVIII son responsables de la síntesis de dTDP-L-oleandrosa y AveBI es responsable de la glicosilación de la aglicona avermectina con el azúcar dTDP. [19] La secuencia de orf1 sugiere que su producto tendrá actividad reductasa, pero esta funcionalidad no parece ser necesaria para la síntesis de avermectinas. [19]
Otros usos
La abamectina es el ingrediente activo en algunas trampas de cebo para hormigas comerciales.
Ver también
- Las milbemicinas son un grupo de parasiticidas estrechamente relacionado químicamente.
- La aleatorización de la glucoaleatorización de avermectina / ivermectina ha dado lugar a una gama de nuevos análogos glicosilados diferencialmente. [20]
Referencias
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