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L-glutamato
Fórmula estructural de L-glutamato
Datos clinicos
Otros nombresGLU (abreviatura), glutamato, L - (+) - glutamato
Datos fisiológicos
Tejidos de origencasi todas las partes del sistema nervioso
Tejidos dianaen todo el sistema
ReceptoresNMDA , AMPA , kainato , mGluR
AgonistasNMDA , AMPA , ácido kaínico
AntagonistasAP5 , ketamina , CNQX , ácido quinurénico
Precursorprincipalmente fuentes dietéticas
Metabolismoglutamato deshidrogenasa
Identificadores
  • [(1S) -1,3-dicarboxipropil] azanio
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
KEGG

En neurociencia , el glutamato se refiere al anión del ácido glutámico en su función de neurotransmisor : una sustancia química que utilizan las células nerviosas para enviar señales a otras células. Es por un amplio margen el neurotransmisor excitador más abundante en el sistema nervioso de los vertebrados . [1] Es utilizado por todas las funciones excitadoras principales en el cerebro de los vertebrados, representando en total más del 90% de las conexiones sinápticas en el cerebro humano . También sirve como neurotransmisor principal para algunas regiones cerebrales localizadas, como las células granulares del cerebelo .

Los receptores bioquímicos para el glutamato se dividen en tres clases principales, conocidas como receptores AMPA , receptores NMDA y receptores metabotrópicos de glutamato . Una cuarta clase, conocida como receptores de kainato , es similar en muchos aspectos a los receptores AMPA, pero mucho menos abundantes. Muchas sinapsis utilizan múltiples tipos de receptores de glutamato. Los receptores AMPA son receptores ionotrópicosespecializadas para la excitación rápida: en muchas sinapsis producen respuestas eléctricas excitadoras en sus objetivos una fracción de milisegundo después de ser estimuladas. Los receptores NMDA también son ionotrópicos, pero se diferencian de los receptores AMPA en que son permeables, cuando se activan, al calcio. Sus propiedades los hacen particularmente importantes para el aprendizaje y la memoria. Los receptores metabotrópicos actúan a través de sistemas de segundos mensajeros para crear efectos lentos y sostenidos en sus objetivos.

Debido a su papel en la plasticidad sináptica , el glutamato participa en funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria en el cerebro. [2] La forma de plasticidad conocida como potenciación a largo plazo tiene lugar en las sinapsis glutamatérgicas en el hipocampo , la neocorteza y otras partes del cerebro. El glutamato funciona no solo como un transmisor de punto a punto, sino también a través de la diafonía sináptica de desbordamiento entre las sinapsis en las que la suma del glutamato liberado de una sinapsis vecina crea una transmisión de volumen / señalización extrasináptica . [3] Además, el glutamato juega un papel importante en la regulación deconos de crecimiento y sinaptogénesis durante el desarrollo del cerebro.

Biosíntesis [ editar ]

El glutamato es un componente principal de una amplia variedad de proteínas; en consecuencia, es uno de los aminoácidos más abundantes en el cuerpo humano. [1] El glutamato se clasifica formalmente como un aminoácido no esencial , porque puede sintetizarse (en cantidades suficientes para la salud) a partir del ácido alfa-cetoglutárico , que se produce como parte del ciclo del ácido cítrico mediante una serie de reacciones cuyo inicio el punto es el citrato . El glutamato no puede cruzar la barrera hematoencefálica sin ayuda, pero es transportado activamente fuera del sistema nervioso por un sistema de transporte de alta afinidad, que mantiene su concentración en los fluidos cerebrales a un nivel bastante constante. [4]

El glutamato se sintetiza en el sistema nervioso central a partir de la glutamina como parte del ciclo glutamato-glutamina por la enzima glutaminasa . Esto puede ocurrir en la neurona presináptica o en las células gliales vecinas.

El glutamato en sí mismo sirve como precursor metabólico del neurotransmisor GABA , a través de la acción de la enzima glutamato descarboxilasa .

Efectos celulares [ editar ]

Artículo principal: receptor de glutamato
Receptores de glutamato en el cerebro de los mamíferos
FamiliaTipoMecanismo
AMPAIonotrópicoAumenta la permeabilidad de la membrana para sodio y potasio.
kainatoIonotrópicoAumenta la permeabilidad de la membrana para sodio y potasio.
NMDAIonotrópico, controlado por voltajeAumenta la permeabilidad de la membrana al calcio.

Grupo metabotrópico I		G q- acopladoAumenta el IP3 y el diacilglicerol activando la fosfolipasa C

grupo metabotrópico II		G i / G 0 acopladoDisminuir los niveles intracelulares de AMPc al inhibir la adenilato ciclasa.

Grupo metabotrópico III		G i / G 0 acopladoDisminuir los niveles intracelulares de AMPc al inhibir la adenilato ciclasa.

El glutamato ejerce sus efectos al unirse y activar los receptores de la superficie celular . En mamíferos, se han identificado cuatro familias de receptores de glutamato, conocidas como receptores AMPA , receptores de kainato , receptores NMDA y receptores metabotrópicos de glutamato . Las tres primeras familias son ionotrópicas, lo que significa que cuando se activan abren canales de membrana que permiten el paso de los iones. La familia metabotrópica son receptores acoplados a proteína G , lo que significa que ejercen sus efectos a través de un complejo sistema de segundo mensajero .

Enfermedad, discapacidades y farmacología [ editar ]

Los transportadores de glutamato , EAAT y VGLUT , se encuentran en las membranas neuronales y gliales . Eliminan rápidamente el glutamato del espacio extracelular . En las lesiones o enfermedades cerebrales, a menudo funcionan a la inversa y el exceso de glutamato puede acumularse fuera de las células. Este proceso hace que los iones de calcio ingresen a las células a través de los canales del receptor NMDA , lo que provoca daño neuronal y, finalmente, la muerte celular, y se denomina excitotoxicidad . [5] Los mecanismos de muerte celular incluyen

  • La concentración de Ca 2+ regula diferentes funciones mitocondriales y, al aumentar incontrolablemente, la concentración intracelular excesivamente alta de Ca 2+ puede dañar las mitocondrias. [6]
  • La concentración de Ca 2+ aumenta la concentración de óxido nítrico (NO) intracelular . Las moléculas de NO excesivas forman radicales libres y, por tanto, aumentan el estrés oxidativo de la célula . [7]
  • El glutamato o Ca 2+ median la promoción de factores de transcripción para genes proapoptóticos o la regulación a la baja de factores de transcripción para genes antiapoptóticos. Por tanto, el efecto neto del aumento de la concentración de Glu / Ca 2+ es la apoptosis celular. [8]

La excitotoxicidad debido a la liberación excesiva de glutamato y la absorción alterada ocurre como parte de la cascada isquémica y se asocia con apoplejía , [9] autismo , [10] algunas formas de discapacidad intelectual y enfermedades como esclerosis lateral amiotrófica , latirismo y enfermedad de Alzheimer . [9] [11] Por el contrario, se observa una disminución de la liberación de glutamato en condiciones de fenilcetonuria clásica [12] que conduce a una interrupción del desarrollo de la expresión del receptor de glutamato . [13]

El ácido glutámico se ha relacionado con los ataques epilépticos . La microinyección de ácido glutámico en las neuronas produce despolarizaciones espontáneas con un intervalo de aproximadamente un segundo , y este patrón de activación es similar a lo que se conoce como cambio despolarizante paroxístico en los ataques epilépticos. Este cambio en el potencial de membrana en reposo en los focos convulsivos podría causar la apertura espontánea de los canales de calcio activados por voltaje , lo que lleva a la liberación de ácido glutámico y una mayor despolarización. [ cita requerida ]

Biología comparada y evolución [ editar ]

El glutamato funciona como un neurotransmisor en todo tipo de animal que tiene un sistema nervioso, incluidos los ctenóforos (jaleas de peine), que se ramificaron de otros phyla en una etapa temprana de la evolución y carecen de otros neurotransmisores que se encuentran en todas partes entre los animales, como la serotonina y la acetilcolina . [14] Más bien, los ctenóforos tienen tipos funcionalmente distintos de receptores de glutamato ionotrópicos, [14] de modo que la activación de estos receptores puede desencadenar la contracción muscular y otras respuestas. [14]

Las esponjas no tienen sistema nervioso, pero también utilizan glutamato para la señalización de célula a célula. Las esponjas poseen receptores de glutamato metabotrópicos, y la aplicación de glutamato a una esponja puede desencadenar una respuesta de todo el cuerpo que las esponjas utilizan para deshacerse de los contaminantes. [15] El genoma de Trichoplax , un organismo primitivo que también carece de sistema nervioso, contiene numerosos receptores metabotrópicos de glutamato, pero aún no se conoce su función. [dieciséis]

En artrópodos y nematodos, el glutamato estimula los canales de cloruro activados por glutamato. [17] Las subunidades β del receptor responden con una afinidad muy alta por el glutamato y la glicina. [18] Dirigirse a estos receptores ha sido el objetivo terapéutico de la terapia antihelmíntica con avermectinas . Las avermectinas se dirigen a la subunidad alfa de los canales de cloruro activados por glutamato con alta afinidad. [19] Estos receptores también se han descrito en artrópodos, como Drosophila melanogaster [20] y Lepeophtheirus salmonis . [21] La activación irreversible de estos receptores con avermectinas da como resultado una hiperpolarización en las sinapsis y uniones neuromusculares que dan como resultado una parálisis flácida y la muerte de nematodos y artrópodos.

Historia [ editar ]

La presencia de glutamato en todas las partes del cuerpo como componente básico de las proteínas hizo que su función especial en el sistema nervioso fuera difícil de reconocer: su función como neurotransmisor no fue generalmente aceptada hasta la década de 1970, décadas después de la identificación de acetilcolina , norepinefrina. y serotonina como neurotransmisores. [22] La primera sugerencia de que el glutamato podría funcionar como transmisor provino de T. Hayashi en 1952, quien fue motivado por el hallazgo de que las inyecciones de glutamato en los ventrículos cerebrales de los perros podrían causarles convulsiones. [22] [23]Pronto aparecieron otros apoyos para esta idea, pero la mayoría de los fisiólogos se mostraron escépticos, por una variedad de razones teóricas y empíricas. Una de las razones más comunes de escepticismo fue la universalidad de los efectos excitadores del glutamato en el sistema nervioso central, que parecía inconsistente con la especificidad esperada de un neurotransmisor. [22] Otras razones de escepticismo incluyen la falta de antagonistas conocidos y la ausencia de un mecanismo conocido de inactivación. Una serie de descubrimientos durante la década de 1970 resolvió la mayoría de estas dudas, y en 1980 la naturaleza convincente de la evidencia fue reconocida casi universalmente. [22]

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b Meldrum BS (abril de 2000). "Glutamato como neurotransmisor en el cerebro: revisión de fisiología y patología" (PDF) . La Revista de Nutrición . 130 (Supl. 4S): 1007S – 15S. doi : 10.1093 / jn / 130.4.1007s . PMID  10736372 .
  2. ^ McEntee WJ, Crook TH (1993). "Glutamato: su papel en el aprendizaje, la memoria y el envejecimiento del cerebro". Psicofarmacología . 111 (4): 391–401. doi : 10.1007 / BF02253527 . PMID 7870979 . S2CID 37400348 .  
  3. ^ Okubo Y, Sekiya H, Namiki S, Sakamoto H, Iinuma S, Yamasaki M, Watanabe M, Hirose K, Iino M (abril de 2010). "Dinámica de glutamato extrasinápticos de imagen en el cerebro" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (14): 6526–31. Código Bibliográfico : 2010PNAS..107.6526O . doi : 10.1073 / pnas.0913154107 . PMC 2851965 . PMID 20308566 .  
  4. ^ Smith QR (abril de 2000). "Transporte de glutamato y otros amino en la barrera hematoencefálica" . La Revista de Nutrición . 130 (Supl. 4S): 1016S – 22S. doi : 10.1093 / jn / 130.4.1016S . PMID 10736373 . 
  5. ^ Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K (julio de 2004). "Farmacología molecular de los transportadores de glutamato, EAAT y VGLUT". Investigación del cerebro. Reseñas de Brain Research . 45 (3): 250–65. doi : 10.1016 / j.brainresrev.2004.04.004 . PMID 15210307 . S2CID 41057787 .  
  6. ↑ Duchen, Michael R. (1 de julio de 2012). "Mitocondrias, muerte neuronal dependiente del calcio y enfermedad neurodegenerativa" . Archivo Pflügers: Revista europea de fisiología . 464 (1): 111-121. doi : 10.1007 / s00424-012-1112-0 . ISSN 0031-6768 . PMC 3387496 . PMID 22615071 .   
  7. ^ Murphy MP (mayo de 1999). "Óxido nítrico y muerte celular". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1411 (2-3): 401-14. doi : 10.1016 / s0005-2728 (99) 00029-8 . PMID 10320672 . 
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