El transporte axonal , también llamado transporte axoplásmico o flujo axoplásmico , es un proceso celular responsable del movimiento de las mitocondrias , lípidos , vesículas sinápticas , proteínas , y otros orgánulos hacia y desde una neurona 's cuerpo de la célula , a través del citoplasma de su axón llama el axoplasma . [1]Dado que algunos axones tienen una longitud del orden de metros, las neuronas no pueden depender de la difusión para transportar los productos del núcleo y los orgánulos hasta el final de sus axones. El transporte axonal también es responsable de mover las moléculas destinadas a la degradación desde el axón de regreso al cuerpo celular, donde son degradadas por los lisosomas . [2]
El movimiento hacia el cuerpo celular se denomina transporte retrógrado y el movimiento hacia la sinapsis se denomina transporte anterógrado. [3] [4]
La gran mayoría de las proteínas axonales se sintetizan en el cuerpo celular neuronal y se transportan a lo largo de los axones. Se ha demostrado alguna traducción de ARNm dentro de los axones. [5] [6] El transporte axonal ocurre durante la vida de una neurona y es esencial para su crecimiento y supervivencia. Los microtúbulos (hechos de tubulina ) corren a lo largo del axón y proporcionan las principales "pistas" citoesqueléticas para el transporte. La kinesina y la dineína son proteínas motoras que mueven cargas en la vía anterógrada (hacia delante desde el somaa la punta del axón) y retrógrado (hacia atrás al soma (cuerpo celular)) direcciones, respectivamente. Las proteínas motoras se unen y transportan varias cargas diferentes, incluidas mitocondrias , polímeros citoesqueléticos , autofagosomas y vesículas sinápticas que contienen neurotransmisores .
El transporte axonal puede ser rápido o lento, anterógrado (alejándose del cuerpo celular) o retrógrado (transporta materiales desde el axón al cuerpo celular).
Las cargas vesiculares se mueven relativamente rápido (50 a 400 mm / día), mientras que el transporte de proteínas solubles (citosólicas) y citoesqueléticas toma mucho más tiempo (se mueve a menos de 8 mm / día). [7] El mecanismo básico del transporte axonal rápido se ha comprendido durante décadas, pero el mecanismo del transporte axonal lento se está aclarando sólo recientemente, como resultado de técnicas de imagen avanzadas . [8] Las técnicas de etiquetado fluorescente (por ejemplo, microscopía de fluorescencia ) han permitido la visualización directa del transporte en neuronas vivas. (Ver también: trazado anterógrado ).
Estudios recientes han revelado que el movimiento de cargas "lentas" citoesqueléticas es realmente rápido, pero a diferencia de las cargas rápidas, se detienen con frecuencia, lo que hace que la velocidad de tránsito general sea mucho más lenta. El mecanismo se conoce como el modelo "Stop and Go" de transporte axonal lento y ha sido ampliamente validado para el transporte del neurofilamento proteico del citoesqueleto. [9] El movimiento de cargas solubles (citosólicas) es más complejo, pero parece tener una base similar donde las proteínas solubles se organizan en complejos de múltiples proteínas que luego son transportadas por interacciones transitorias con cargas que se mueven más rápidamente en transporte axonal rápido. [10] [11] [12] Una analogía es la diferencia en las tarifas de transporte entre los trenes de metro local y expreso. Aunque ambos tipos de tren viajan a velocidades similares entre estaciones, el tren local tarda mucho más en llegar al final de la línea porque se detiene en cada estación, mientras que el expreso solo hace unas pocas paradas en el camino.
El transporte anterógrado (también llamado "ortogrado") es el movimiento de moléculas / orgánulos hacia afuera, desde el cuerpo celular (también llamado soma ) hasta la sinapsis o membrana celular .
El movimiento anterógrado de cargas individuales (en vesículas de transporte ) de componentes rápidos y lentos a lo largo del microtúbulo [4] está mediado por quinesinas . [2] Varias kinesinas han sido implicadas en el transporte lento, [8] aunque aún se desconoce el mecanismo para generar las "pausas" en el tránsito de cargas de componentes lentos.
Hay dos clases de transporte anterógrado lento: el componente lento a (SCa) que transporta principalmente microtúbulos y neurofilamentos a razón de 0,1-1 milímetros por día, y el componente lento b (SCb) que transporta más de 200 proteínas diversas y actina a una velocidad de hasta 6 milímetros por día. [8] El componente lento b, que también transporta actina, se transporta a una velocidad de 2-3 milímetros por día en los axones de las células retinianas.
Durante la reactivación de la latencia, el virus del herpes simple (HSV) entra en su ciclo lítico y utiliza mecanismos de transporte anterógrado para migrar desde las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal a la piel o mucosa que posteriormente afecta. [13]
Se ha identificado un receptor de carga para los motores de transporte anterógrado, las quinesinas, como la proteína precursora amiloide (APP), la proteína madre que produce las placas seniles que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer. [14] Un péptido de 15 aminoácidos en el extremo carboxilo citoplásmico de APP se une con alta afinidad a la kinesina-1 convencional y media el transporte de carga exógena en el axón gigante del calamar. [15]
El manganeso, un agente de contraste para la resonancia magnética ponderada en T 1 , viaja por transporte anterógrado después de la inyección estereotáxica en el cerebro de animales experimentales y, por lo tanto, revela los circuitos mediante imágenes de resonancia magnética del cerebro completo en animales vivos, como lo iniciaron Robia Pautler, Elaine Bearer y Russ Jacobs. Los estudios en ratones con quinesina-cadena ligera-1 revelaron que Mn 2+ viaja por transporte basado en kinesina en el nervio óptico y en el cerebro. El transporte en ambas proyecciones del hipocampo y en el nervio óptico también depende de la APP. [16] El transporte desde el hipocampo al prosencéfalo disminuye con el envejecimiento y el destino se ve alterado por la presencia de placas de la enfermedad de Alzheimer. [17]
El transporte retrógrado transporta moléculas / orgánulos desde los extremos del axón hacia el cuerpo celular . El transporte axonal retrógrado está mediado por dineína citoplásmica y se utiliza, por ejemplo, para enviar mensajes químicos y productos de endocitosis dirigidos a los endolisosomas desde el axón de vuelta a la célula. [2] Operando a velocidades promedio in vivo de aproximadamente 2 μm / seg, [18] [19] el transporte retrógrado rápido puede cubrir de 10 a 20 centímetros por día. [2]
El transporte retrógrado rápido devuelve las vesículas sinápticas usadas y otros materiales al soma e informa al soma de las condiciones en las terminales de los axones. El transporte retrógrado transporta señales de supervivencia desde la sinapsis al cuerpo celular, como el TRK, el receptor del factor de crecimiento nervioso. [20] Algunos patógenos aprovechan este proceso para invadir el sistema nervioso. Entran en las puntas distales de un axón y viajan al soma por transporte retrógrado. Los ejemplos incluyen la toxina del tétanos y los virus del herpes simple, la rabia y la polio. En tales infecciones, el retraso entre la infección y la aparición de los síntomas corresponde al tiempo necesario para que los patógenos lleguen a los somas. [21]El virus del herpes simple viaja en ambos sentidos en los axones dependiendo de su ciclo de vida, con el transporte retrógrado dominando la polaridad de las cápsides entrantes. [22]
Siempre que se inhibe o interrumpe el transporte axonal, la fisiología normal se convierte en fisiopatología y puede producirse una acumulación de axoplasma, llamado esferoide axonal . Debido a que el transporte axonal se puede interrumpir de muchas formas, los esferoides axonales se pueden ver en muchas clases diferentes de enfermedades, incluidas las enfermedades genéticas, traumáticas, isquémicas, infecciosas, tóxicas, degenerativas y específicas de la sustancia blanca llamadas leucoencefalopatías . Varias enfermedades neurodegenerativas raras están relacionadas con mutaciones genéticas en las proteínas motoras, kinesina y dineína , y en esos casos, es probable que el transporte axonal sea un actor clave en la mediación de la patología.[23] [24] El transporte axonal disfuncional también está relacionado con formas esporádicas (comunes) de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson . [8] Esto se debe principalmente a numerosas observaciones de que las grandes acumulaciones axonales se observan invariablemente en las neuronas afectadas, y que los genes que se sabe que desempeñan un papel en las formas familiares de estas enfermedades también tienen supuestos roles en el transporte axonal normal. Sin embargo, hay poca evidencia directa de la participación del transporte axonal en estas últimas enfermedades, y otros mecanismos (como la sinaptotoxicidad directa) pueden ser más relevantes.
La detención del flujo axoplásmico en el borde de las áreas isquémicas en las retinopatías vasculares conduce a la inflamación de las fibras nerviosas, que dan lugar a exudados blandos o parches algodonosos.
Dado que el axón depende del transporte axoplásmico de proteínas y materiales vitales, una lesión, como la lesión axonal difusa , que interrumpe el transporte, hará que el axón distal se degenere en un proceso llamado degeneración walleriana . Los medicamentos contra el cáncer que interfieren con el crecimiento canceroso al alterar los microtúbulos (que son necesarios para la división celular ) dañan los nervios porque los microtúbulos son necesarios para el transporte axonal.
El virus de la rabia llega al sistema nervioso central por flujo axoplasmático retrógrado. [25] La neurotoxina tetánica se internaliza en la unión neuromuscular mediante la unión de las proteínas nidogénicas y se transporta retrógradamente hacia el soma en los endosomas de señalización. [26] Los virus neurotrópicos, como los herpesvirus, viajan dentro de los axones utilizando maquinaria de transporte celular, como se ha demostrado en el trabajo del grupo de Elaine Bearer. [27] [28] También se sospecha que otros agentes infecciosos utilizan transporte axonal. [29] Actualmente se cree que estas infecciones contribuyen a la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos neurodegenerativos. [30][31]