La proteína del complejo Polycomb BMI-1, también conocida como proteína 4 del dedo RING del grupo polycomb (PCGF4) o proteína 51 del dedo RING (RNF51) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen BMI1 ( sitio de integración 1 del virus de la leucemia murina de Moloney específico de células B). ). [3] [4] BMI1 es una polycomb dedo anular oncogén .
IMC1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | BMI1 , FLVI2 / PCGF4, RNF51, flvi-2 / bmi-1, protooncogén BMI1, dedo anular polycomb | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 164831 HomoloGene : 136787 GeneCards : BMI1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 10: 22,32 - 22,33 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | n / A | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
Se ha informado que el BMI1 (homólogo de la región de inserción 1 del linfoma B Mo-MLV) es un oncogén que regula p16 y p19 , que son genes inhibidores del ciclo celular . La eliminación de Bmi1 en ratones da como resultado defectos en la hematopoyesis , el patrón esquelético, las funciones neurológicas y el desarrollo del cerebelo . Recientemente se ha informado que el BMI1 se recluta rápidamente en los sitios de daño del ADN y se mantiene durante más de 8 h. La pérdida de BMI1 conduce a la reparación sensible a la radiación y alterada de las roturas de la doble hebra del ADN por recombinación homóloga.
Bmi1 es necesario para las divisiones celulares autorrenovables eficientes de las células madre hematopoyéticas adultas , así como de las células madre neurales del sistema nervioso central y periférico adultas. [5] [6] Sin embargo, es menos importante para la generación de progenie diferenciada. Dado que los cambios fenotípicos en ratones knockout para Bmi1 son numerosos y que Bmi1 tiene una distribución tisular muy amplia, es posible que regule la autorrenovación de otros tipos de células madre somáticas. [7]
También se cree que Bmi1 inhibe el envejecimiento de las neuronas mediante la supresión de p53 . [8]
La expresión de Bmi-1 interactúa con varias señales que contienen Wnt , Akt , Notch , Hedgehog y la vía del receptor tirosina quinasa (RTK). En la familia de tumores del sarcoma de Ewing (ESFT), la eliminación del gen BMI-1 influiría en gran medida en la vía de señalización Notch y Wnt, que son importantes para la formación y el desarrollo de ESFT. [9] Se demostró que Bmi-1 medía el efecto de la vía de señalización Hedgehog en la proliferación de células madre mamarias. [10] Bmi-1 también regula múltiples factores o genes posteriores. Reprime p19Arf y p16Ink4a. Las células madre neurales Bmi-1 - / - y las HSC tienen un alto nivel de expresión de p19Arf y p16Ink4a, lo que disminuye la tasa de proliferación. [11] [12] Bmi-1 también está indicado como un factor clave en el control de la diferenciación y el desarrollo de las células Th2 mediante la estabilización de los factores de transcripción GATA. [13]
Estructura
El gen BMI-1 tiene 10,04 kb con 10 exones y es una secuencia muy conservada entre especies. El gen BMI-1 humano se localiza en el cromosoma 10 (10p11.23). La proteína Bmi-1 consta de 326 aminoácidos y tiene un peso molecular de 36949 Da. Bmi1 tiene un dedo ANULAR en el N-terminal y un dominio central de hélice-giro-hélice . [14] El dominio del dedo anular es un dominio rico en cisteína (CRD) involucrado en la unión del zinc y contribuye al proceso de ubiquitinación. La unión de bmi-1 al anillo 1B activaría en gran medida la actividad ligasa de ubiquitina E3. Se indica que tanto el dominio RING como la cola N-terminal extendida contribuyen a la interacción de bmi-1 y Ring 1B. [15]
Significación clínica
La sobreexpresión de Bmi1 parece desempeñar un papel importante en varios tipos de cáncer, como el de vejiga, piel, próstata, mama, ovario, colorrectal y neoplasias hematológicas. Su amplificación y sobreexpresión es especialmente pronunciada en los linfomas de células del manto . [16] Se ha demostrado que la inhibición del BMI1 inhibe la proliferación del glioblastoma multiforme , [17] cáncer de ovario quimiorresistente , cáncer de próstata , páncreas y piel . [4] La autorrenovación de las células madre del cáncer colorrectal se redujo mediante la inhibición del BMI1. Las células madre del cáncer de colon en xenoinjertos de ratón podrían eliminarse inhibiendo el gen BMI-1, proporcionando un método potencial novedoso para tratar el cáncer colorrectal. [18]
Según un estudio realizado por médicos canadienses, la pérdida de la expresión del gen BMI1 en las neuronas humanas puede desempeñar un papel directo en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [19] [20]
Interacciones
Se ha demostrado que el BMI1 interactúa con:
- PHC1 , [21] [22]
- PHC2 , [21]
- RING1 , [22] [23] y
- ZBTB16 , [24]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000168283 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Alkema MJ, Wiegant J, Raap AK, Berns A, van Lohuizen M (octubre de 1993). "Caracterización y localización cromosómica del protooncogén humano BMI-1". Tararear. Mol. Genet . 2 (10): 1597–603. doi : 10.1093 / hmg / 2.10.1597 . PMID 8268912 .
- ^ a b Siddique HR, Saleem M (marzo de 2012). "Papel del BMI1, un factor de células madre, en la recurrencia del cáncer y la quimiorresistencia: evidencias clínicas y preclínicas" . Células madre . 30 (3): 372–8. doi : 10.1002 / tallo.1035 . PMID 22252887 . S2CID 7520976 .
- ^ Lessard J, Sauvageau G (mayo de 2003). "Bmi-1 determina la capacidad proliferativa de las células madre normales y leucémicas". Naturaleza . 423 (6937): 255–60. doi : 10.1038 / nature01572 . PMID 12714970 . S2CID 4426856 .
- ^ Molofsky AV, He S, Bydon M, Morrison SJ, Pardal R (junio de 2005). "Bmi-1 promueve la autorrenovación y el desarrollo neuronal de las células madre neurales, pero no el crecimiento y la supervivencia del ratón al reprimir las vías de senescencia p16Ink4a y p19Arf" . Genes Dev . 19 (12): 1432–7. doi : 10.1101 / gad.1299505 . PMC 1151659 . PMID 15964994 .
- ^ Park IK, Morrison SJ, Clarke MF (enero de 2004). "Bmi1, células madre y regulación de la senescencia" . J. Clin. Invertir . 113 (2): 175–9. doi : 10.1172 / JCI20800 . PMC 311443 . PMID 14722607 .
- ^ Chatoo W, Abdouh M, David J, Champagne MP, Ferreira J, Rodier F, Bernier G (enero de 2009). "El gen del grupo polycomb Bmi1 regula las defensas antioxidantes en las neuronas reprimiendo la actividad pro-oxidante de p53" . J. Neurosci . 29 (2): 529–42. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.5303-08.2009 . PMC 2744209 . PMID 19144853 .
- ^ Douglas D, Hsu JH, Hung L, Cooper A, Abdueva D, van Doorninck J, Peng G, Shimada H, Triche TJ, Lawlor ER (2008). "BMI-1 promueve la tumorigenicidad del sarcoma de ewing independiente de la represión de CDKN2A" . Cancer Res . 68 (16): 6507-15. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6152 . PMC 2570201 . PMID 18701473 .
- ^ Liu S, Dontu G, Mantle ID, Patel S, Ahn NS, Jackson KW, Suri P, Wicha MS (2006). "La señalización de erizo y Bmi-1 regulan la autorrenovación de células madre mamarias humanas normales y malignas" . Cancer Res . 66 (12): 6063–71. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0054 . PMC 4386278 . PMID 16778178 .
- ^ Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, Park IK, Clarke MF, Morrison SJ (2003). "La dependencia de Bmi-1 distingue la autorrenovación de células madre neurales de la proliferación de progenitores" . Naturaleza . 425 (6961): 962–7. doi : 10.1038 / nature02060 . PMC 2614897 . PMID 14574365 .
- ^ Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF (2003). "El Bmi-1 es necesario para el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas adultas autorrenovables". Naturaleza . 423 (6937): 302–5. doi : 10.1038 / nature01587 . hdl : 2027,42 / 62508 . PMID 12714971 . S2CID 4403711 .
- ^ Hosokawa H, Kimura MY, Shinnakasu R, Suzuki A, Miki T, Koseki H, van Lohuizen M, Yamashita M, Nakayama T (2006). "Regulación del desarrollo de células Th2 por el gen del grupo Polycomb bmi-1 mediante la estabilización de GATA3" . J. Immunol . 177 (11): 7656–64. doi : 10.4049 / jimmunol.177.11.7656 . PMID 17114435 .
- ^ Itahana K, Zou Y, Itahana Y, Martinez JL, Beausejour C, Jacobs JJ, Van Lohuizen M, Band V, Campisi J, Dimri GP (enero de 2003). "Control de la duración de la vida replicativa de fibroblastos humanos por p16 y la proteína Polycomb Bmi-1" . Mol. Célula. Biol . 23 (1): 389–401. doi : 10.1128 / MCB.23.1.389-401.2003 . PMC 140680 . PMID 12482990 .
- ^ Li Z, Cao R, Wang M, Myers MP, Zhang Y, Xu RM (2006). "Estructura de un complejo de ligasa de ubiquitina de grupo polycomb Bmi-1-Ring1B" . J. Biol. Chem . 281 (29): 20643–9. doi : 10.1074 / jbc.M602461200 . PMID 16714294 .
- ^ Shakhova O, Leung C, Marino S (agosto de 2005). "Bmi1 en el desarrollo y tumorigénesis del sistema nervioso central" (PDF) . Revista de Medicina Molecular . 83 (8): 596–600. doi : 10.1007 / s00109-005-0682-0 . PMID 15976916 . S2CID 24297688 .
- ^ Abdouh M, Facchino S, Chatoo W, Balasingam V, Ferreira J, Bernier G (julio de 2009). "BMI1 sostiene la renovación de células madre del glioblastoma multiforme humano" . La Revista de Neurociencia . 29 (28): 8884–96. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.0968-09.2009 . PMC 6665439 . PMID 19605626 .
- ^ Kreso A, van Galen P, Pedley NM, Lima-Fernandes E, Frelin C, Davis T, Cao L, Baiazitov R, Du W, Sydorenko N, Moon YC, Gibson L, Wang Y, Leung C, Iscove NN, Arrowsmith CH , Szentgyorgyi E, Gallinger S, Dick JE, O'Brien CA (enero de 2014). "Autorrenovación como diana terapéutica en el cáncer colorrectal humano". Medicina de la naturaleza . 20 (1): 29–36. doi : 10.1038 / nm.3418 . PMID 24292392 . S2CID 13954804 .
- ^ Eureka.net University of Montreal Comprender el origen del Alzheimer, buscar una cura
- ^ Flamier, Anthony; El Hajjar, Jida; Adjaye, James; Fernandes, Karl J .; Abdouh, Mohamed; Bernier, Gilbert (mayo de 2018). "Modelado de la enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio tardío a través de la deficiencia de BMI1" . Informes de celda . 23 (9): 2653–2666. doi : 10.1016 / j.celrep.2018.04.097 . PMID 29847796 .
- ^ a b Gunster MJ, Satijn DP, Hamer KM, den Blaauwen JL, de Bruijn D, Alkema MJ, van Lohuizen M, van Driel R, Otte AP (abril de 1997). "Identificación y caracterización de interacciones entre la proteína BMI1 del grupo polycomb de vertebrados y homólogos humanos de polyhomeotic" . Mol. Célula. Biol . 17 (4): 2326–35. doi : 10.1128 / mcb.17.4.2326 . PMC 232081 . PMID 9121482 .
- ^ a b Satijn DP, Gunster MJ, van der Vlag J, Hamer KM, Schul W, Alkema MJ, Saurin AJ, Freemont PS, van Driel R, Otte AP (julio de 1997). "RING1 está asociado con el complejo de proteínas del grupo polycomb y actúa como un represor transcripcional" . Mol. Célula. Biol . 17 (7): 4105-13. doi : 10.1128 / mcb.17.7.4105 . PMC 232264 . PMID 9199346 .
- ^ Satijn DP, Otte AP (enero de 1999). "RING1 interactúa con múltiples proteínas del grupo Polycomb y muestra actividad tumorigénica" . Mol. Célula. Biol . 19 (1): 57–68. doi : 10.1128 / mcb.19.1.57 . PMC 83865 . PMID 9858531 .
- ^ Barna M, Merghoub T, Costoya JA, Ruggero D, Branford M, Bergia A, Samori B, Pandolfi PP (octubre de 2002). "Plzf media la represión transcripcional de la expresión del gen HoxD a través de la remodelación de la cromatina" . Dev. Celular . 3 (4): 499–510. doi : 10.1016 / S1534-5807 (02) 00289-7 . PMID 12408802 .
enlaces externos
- Ubicación del genoma humano BMI1 y página de detalles del gen BMI1 en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P35226 (proteína del complejo Polycomb BMI-1) en el PDBe-KB .
Otras lecturas
- Ginjala V, Nacerddine K, Kulkarni A, Oza J, Hill SJ, Yao M, Citterio E, van Lohuizen M, Ganesan S (mayo de 2011). "BMI1 se recluta para las roturas del ADN y contribuye a la ubiquitinación y reparación de H2A inducida por daños en el ADN" . Mol. Célula. Biol . 31 (10): 1972–82. doi : 10.1128 / MCB.00981-10 . PMC 3133356 . PMID 21383063 .
- Alkema MJ, van der Lugt NM, Bobeldijk RC, Berns A, van Lohuizen M (1995). "Transformación del esqueleto axial por sobreexpresión de bmi-1 en ratones transgénicos". Naturaleza . 374 (6524): 724–7. doi : 10.1038 / 374724a0 . PMID 7715727 . S2CID 4335040 .
- Alkema MJ, Wiegant J, Raap AK, Berns A, van Lohuizen M (1994). "Caracterización y localización cromosómica del protooncogén humano BMI-1". Tararear. Mol. Genet . 2 (10): 1597–603. doi : 10.1093 / hmg / 2.10.1597 . PMID 8268912 .
- Levy LS, Lobelle-Rich PA, Overbaugh J (1993). "flvi-2, un objetivo de mutagénesis de inserción retroviral en linfosarcomas tímicos felinos, codifica bmi-1". Oncogén . 8 (7): 1833–8. PMID 8390036 .
- Alkema MJ, Bronk M, Verhoeven E, Otte A, van 't Veer LJ , Berns A, van Lohuizen M (1997). "Identificación de proteínas que interactúan con Bmi1 como constituyentes de un complejo polycomb de mamífero multimérico" . Genes Dev . 11 (2): 226–40. doi : 10.1101 / gad.11.2.226 . PMID 9009205 .
- Gunster MJ, Satijn DP, Hamer KM, den Blaauwen JL, de Bruijn D, Alkema MJ, van Lohuizen M, van Driel R, Otte AP (1997). "Identificación y caracterización de interacciones entre la proteína BMI1 del grupo polycomb de vertebrados y homólogos humanos de polyhomeotic" . Mol. Célula. Biol . 17 (4): 2326–35. doi : 10.1128 / mcb.17.4.2326 . PMC 232081 . PMID 9121482 .
- Satijn DP, Gunster MJ, van der Vlag J, Hamer KM, Schul W, Alkema MJ, Saurin AJ, Freemont PS, van Driel R, Otte AP (1997). "RING1 está asociado con el complejo de proteínas del grupo polycomb y actúa como un represor transcripcional" . Mol. Célula. Biol . 17 (7): 4105-13. doi : 10.1128 / mcb.17.7.4105 . PMC 232264 . PMID 9199346 .
- Alkema MJ, Jacobs J, Voncken JW, Jenkins NA, Copeland NG, Satijn DP, Otte AP, Berns A, van Lohuizen M (1997). "MPc2, un nuevo homólogo murino de la proteína polycomb de Drosophila es un miembro del complejo represor transcripcional polycomb de ratón". J. Mol. Biol . 273 (5): 993–1003. doi : 10.1006 / jmbi.1997.1372 . PMID 9367786 .
- Satijn DP, Otte AP (1999). "RING1 interactúa con múltiples proteínas del grupo Polycomb y muestra actividad tumorigénica" . Mol. Célula. Biol . 19 (1): 57–68. doi : 10.1128 / mcb.19.1.57 . PMC 83865 . PMID 9858531 .
- Voncken JW, Schweizer D, Aagaard L, Sattler L, Jantsch MF, van Lohuizen M (2000). "La asociación de cromatina de la proteína del grupo Polycomb BMI1 está regulada por el ciclo celular y se correlaciona con su estado de fosforilación". J. Cell Sci . 112 (24): 4627–39. PMID 10574711 .
- Bárdos JI, Saurin AJ, Tissot C, Duprez E, Freemont PS (2000). "HPC3 es un nuevo ortólogo humano polycomb que interactúa y se asocia con RING1 y Bmi1 y tiene propiedades de represión transcripcional" . J. Biol. Chem . 275 (37): 28785–92. doi : 10.1074 / jbc.M001835200 . PMID 10825164 .
- Trimarchi JM, Fairchild B, Wen J, Lees JA (2001). "El factor de transcripción E2F6 es un componente del complejo polycomb de mamíferos que contiene Bmi1" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (4): 1519–24. doi : 10.1073 / pnas.041597698 . PMC 29289 . PMID 11171983 .
- Levine SS, Weiss A, Erdjument-Bromage H, Shao Z, Tempst P, Kingston RE (2002). "El núcleo del complejo represivo Polycomb se conserva composicional y funcionalmente en moscas y seres humanos" . Mol. Célula. Biol . 22 (17): 6070–8. doi : 10.1128 / MCB.22.17.6070-6078.2002 . PMC 134016 . PMID 12167701 .
- Suzuki M, Mizutani-Koseki Y, Fujimura Y, Miyagishima H, Kaneko T, Takada Y, Akasaka T, Tanzawa H, Takihara Y, Nakano M, Masumoto H, Vidal M, Isono K, Koseki H (2002). "Implicación del gen Ring1B del grupo Polycomb en la especificación del eje anteroposterior en ratones". Desarrollo . 129 (18): 4171–83. PMID 12183370 .
- Dimri GP, Martinez JL, Jacobs JJ, Keblusek P, Itahana K, Van Lohuizen M, Campisi J, Wazer DE, Band V (2002). "El oncogén Bmi-1 induce la actividad de la telomerasa e inmortaliza las células epiteliales mamarias humanas". Cancer Res . 62 (16): 4736–45. PMID 12183433 .
- Barna M, Merghoub T, Costoya JA, Ruggero D, Branford M, Bergia A, Samori B, Pandolfi PP (2002). "Plzf media la represión transcripcional de la expresión del gen HoxD a través de la remodelación de la cromatina" . Dev. Celular . 3 (4): 499–510. doi : 10.1016 / S1534-5807 (02) 00289-7 . PMID 12408802 .
- Cmarko D, Verschure PJ, Otte AP, van Driel R, Fakan S (2003). "Las proteínas silenciadoras de genes del grupo Polycomb se concentran en el compartimento de pericromatina del núcleo de los mamíferos" . J. Cell Sci . 116 (Parte 2): 335–43. doi : 10.1242 / jcs.00225 . PMID 12482919 .
- Itahana K, Zou Y, Itahana Y, Martinez JL, Beausejour C, Jacobs JJ, Van Lohuizen M, Band V, Campisi J, Dimri GP (2003). "Control de la duración de la vida replicativa de fibroblastos humanos por p16 y la proteína Polycomb Bmi-1" . Mol. Célula. Biol . 23 (1): 389–401. doi : 10.1128 / MCB.23.1.389-401.2003 . PMC 140680 . PMID 12482990 .
- Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, Morrison SJ, Clarke MF (2003). "El Bmi-1 es necesario para el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas adultas autorrenovables". Naturaleza . 423 (6937): 302–5. doi : 10.1038 / nature01587 . hdl : 2027,42 / 62508 . PMID 12714971 . S2CID 4403711 .
- Xia ZB, Anderson M, Díaz MO, Zeleznik-Le NJ (2003). "El dominio de represión MLL interactúa con las histonas desacetilasas, las proteínas del grupo polycomb HPC2 y BMI-1, y la proteína de unión del terminal C del correpresor" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (14): 8342–7. doi : 10.1073 / pnas.1436338100 . PMC 166231 . PMID 12829790 .