La proteína 1A que contiene repetición F-box / WD (FBXW1A) también conocida como βTrCP1 o Fbxw1 o la subunidad del receptor hsSlimb o pIkappaBalpha-E3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen BTRC (que contiene repetición beta-transducina) . [5] [6]
BTRC | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | BTRC , BETA-TRCP, FBW1A, FBXW1, FBXW1A, FWD1, bTrCP, bTrCP1, betaTrCP, repetición de beta-transducina que contiene ubiquitina proteína ligasa E3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603482 MGI : 1338871 HomoloGene : 39330 GeneCards : BTRC | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 10: 101,35 - 101,56 Mb | Crónicas 19: 45,36 - 45,53 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas de la caja F que se caracteriza por un motivo estructural de aproximadamente 40 residuos , la caja F. Las proteínas F-box constituyen una de las cuatro subunidades del complejo de ubiquitina proteína ligasa llamado SCF ( proteína Skp1-Cul1-F-box ), que a menudo, pero no siempre, reconocen sustratos de una manera dependiente de la fosforilación. Las proteínas F-box se dividen en 3 clases:
- Fbxws que contienen repeticiones WD40 ,
- Fbxls que contienen repeticiones ricas en leucina ,
- y Fbxos que contienen "otros" módulos de interacción proteína-proteína o ningún motivo reconocible.
La proteína codificada por este gen pertenece a la clase Fbxw ya que, además de una caja F, esta proteína contiene múltiples repeticiones WD40. Esta proteína es homóloga de Xenopus βTrCP, levadura Met30 , Neurospora Scon2 y Drosophila Slimb . En los mamíferos, además de βTrCP1, también existe una proteína paralog (llamada βTrCP2 o FBXW11 ), pero, hasta ahora, sus funciones parecen redundantes e indistinguibles.
Descubrimiento
La βTrCP humana (referida tanto a βTrCP1 como a βTrCP2) se identificó originalmente como una ubiquitina ligasa celular que está unida por la proteína viral Vpu del VIH-1 para eliminar el CD4 celular conectándolo a la maquinaria proteolítica. [7] Posteriormente, se demostró que la βTrCP regula múltiples procesos celulares al mediar la degradación de varios objetivos. [8] Los reguladores del ciclo celular constituyen un grupo importante de sustratos de βTrCP. Durante la fase S, βTrCP mantiene a CDK1 bajo control promoviendo la degradación de la fosfatasa CDC25A, [9] mientras que en G2, βTrCP contribuye a la activación de CDK1 dirigiéndose a la quinasa WEE1 para su degradación. [10] En la mitosis temprana, βTrCP media la degradación de EMI1, [11] [12] un inhibidor del complejo de ubiquitina ligasa APC / C , que es responsable de la transición anafase-metafase (induciendo la proteólisis de Securin) salida (impulsando la degradación de la CDK1 mitótica que activa las subunidades de ciclina). Además, βTrCP controla APC / C dirigiéndose a REST, eliminando así su represión transcripcional en MAD2, un componente esencial del punto de control del ensamblaje del huso que mantiene APC / C inactivo hasta que todas las cromátidas se unen a los microtúbulos del huso. [13]
Función
La βTrCP juega un papel importante en la regulación de los puntos de control del ciclo celular. En respuesta al estrés genotóxico, contribuye a desactivar la actividad de CDK1 al mediar la degradación de CDC25A en colaboración con Chk1, [9] [14] evitando así la progresión del ciclo celular antes de que se complete la reparación del ADN. Durante la recuperación de la replicación del ADN y el daño del ADN, βTrCP, en cambio, se dirige a Claspin de una manera dependiente de Plk1. [15] [16] [17]
La βTrCP también se ha convertido en un actor importante en la traducción de proteínas, el crecimiento celular y la supervivencia. En respuesta a los mitógenos, PDCD4, un inhibidor del factor de iniciación de la traducción eIF4A, se degrada rápidamente de una manera dependiente de βTrCP y S6K1, lo que permite una traducción de proteínas y un crecimiento celular eficientes. [18] Otro objetivo de la βTrCP que participa en la traducción de proteínas es eEF2K, que inhibe el alargamiento de la traducción al fosforilar el factor 2 de elongación eucariota (eEF2) y disminuir su afinidad por el ribosoma. [19] La βTrCP también coopera con mTOR y CK1α para inducir la degradación de DEPTOR (un inhibidor de mTOR), generando así un bucle de autoamplificación para promover la activación completa de mTOR. [20] [21] [22] Al mismo tiempo, la βTrCP media la degradación de la proteína proapoptótica BimEL para promover la supervivencia celular. [23]
La βTrCP también se asocia con motivos de destrucción de IkappaBalpha y beta-catenina fosforilados , probablemente funcionando en múltiples programas de transcripción regulando las vías NF-kappaB y WNT . [24] [25] También se ha demostrado que la βTrCP regula la desconexión del centríolo y la concesión de licencias. La βTrCP se dirige a la proteína enlazadora intercentrosomal Cep68 en prometafase, lo que contribuye a la separación del centríolo y la posterior separación del centríolo. [26]
Interacciones
Se ha demostrado que BTRC (gen) interactúa con:
- β-catenina , [25] [27]
- BimEL1 [23]
- Cdc25A , [9] [14]
- CDC34 , [28] [29]
- Claspin , [15] [16] [17]
- CUL1 , [28] [30] [31]
- DEPTOR , [20] [21] [22]
- DLG1 , [32]
- EMI1 , [11] [12]
- FBXW11 , [30]
- IκBα , [30] [33]
- NFKB2 , [34] [35]
- PDCD4 , [18]
- RELA , [33]
- DESCANSO , [11] [36]
- SKP1A , [7] [28] [30] [31] [37] y
- WEE1 . [10]
- C22orf25 [38]
Significación clínica
La βTrCP se comporta como una oncoproteína en algunos tejidos. Se han encontrado niveles elevados de expresión de βTrCP en los cánceres colorrectal, [39] de páncreas, [40] hapatoblastoma [41] y de mama. [42]
Referencias
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enlaces externos
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