Las convulsiones neonatales familiares benignas ( BFNS ), anteriormente llamadas convulsiones neonatales familiares benignas ( BFNC ), son una forma rara de convulsiones hereditarias autosómicas dominantes . Se manifiesta en los recién nacidos, normalmente dentro de los primeros 7 días de vida, como convulsiones tónico-clónicas . Por lo demás, los bebés son normales entre los ataques y se desarrollan sin incidentes. Los ataques normalmente cesan espontáneamente dentro de las primeras 15 semanas de vida. La susceptibilidad de por vida a las convulsiones aumenta, ya que el 16% de los diagnosticados con BFNE en una etapa temprana de la vida pasarán a tener convulsiones frente a un riesgo de por vida del 2% para la población general. Hay tres causas genéticas conocidas de BFNE, dos de las cuales soncanales de potasio dependientes de voltaje KCNQ2 (BFNC1) y KCNQ3 (BFNC2) y el tercero es una inversión cromosómica (BFNC3). No existe una correlación obvia entre la mayoría de las mutaciones conocidas y la variabilidad clínica observada en BFNE.
Epilepsia neonatal familiar benigna [1] | |
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Otros nombres | Convulsiones neonatales familiares benignas |
Especialidad | Neurología |
Signos y síntomas
El único signo de BFNE son las convulsiones , generalmente tónico-clónicas, que ocurren dentro de la primera semana de vida. Las convulsiones a menudo comienzan como apnea , cianosis e hipertonía y duran menos de 1 minuto.
Las personas con BFNE no tienen más probabilidades de desarrollar ataques epilépticos en el futuro. [2]
Fisiopatología
BFNC1
La causa conocida más frecuente de BFNE es la mutación de KCNQ2, un gen que codifica un canal de potasio dependiente de voltaje (K V 7.2). Hay al menos 35 mutaciones de este tipo, ver Tabla 1, ubicadas principalmente en el segmento S4 sensible al voltaje a través del extremo C-terminal. De estas mutaciones, 5 son mutaciones sin sentido , 13 son mutaciones sin sentido y 11 provocan un cambio de marco en la secuencia de codificación. También hay 5 variantes de corte y empalme, una de las cuales se ha caracterizado a nivel de proteína y conduce a una mutación sin sentido . Finalmente, hay una gran deleción que elimina gran parte del extremo carboxi del canal.
Si bien la mayoría de las mutaciones de BFNC1 no se han caracterizado con más detalle, 14 tienen y todas parecen conducir a defectos funcionales. Dos de las mutaciones en el segmento S4 sensible al voltaje, R207W y R214W, no conducen a una disminución en la corriente de célula completa ( corriente M ) producida por los canales KCNQ2 sino a un cambio en la cinética del canal. La mutación R207W tarda cuatro veces más y la mutación R214W tarda el doble en alcanzar la corriente máxima en comparación con los canales de tipo salvaje. [3] Dado que el curso temporal de un potencial de acción es más corto que el tiempo requerido para que los canales de KCNQ2 mutantes alcancen los niveles adecuados de inactivación, se espera que estos mutantes conduzcan a una hiperexcitabilidad neuronal.
Aunque muchas de las otras mutaciones caracterizadas conducen a una disminución de la corriente de células completas que no se ha delineado más, tres mutaciones sí lo han hecho. Y534fsX538, por ejemplo, conduce a un truncamiento que elimina gran parte del extremo carboxi del canal. Se ha estudiado este mutante y se ha demostrado que no transita correctamente a la membrana. [4] Otras dos mutaciones, P709fs929X y W867fsX931, conducen a extremos carboxi-terminales alterados, aunque en realidad alargan en lugar de truncar la proteína. Se ha demostrado que estas proteínas extendidas anormales se degradan más rápidamente dentro de las células y, por lo tanto, producen poca corriente. [5]
Mutación | Región | Consecuencia funcional | Referencias | |
---|---|---|---|---|
Nucleótido | Aminoácidos | |||
c.232delC | Q78fsX132 | N-Terminus | [6] | |
c.314_316delCCT | S105CfsX872 | S1 | [6] | |
c.387 + 1G → T | Empalme | S2 | [7] | |
c.584_593del10insA | S195X | S4 | [8] | |
c.C587T + c.T590C | A196V + L197P | S4 | [9] | |
c.C619T | R207W | S4 | Activación lenta | [3] |
c.G622A | M208V | S4 | Corriente disminuida en ~ 50% | [7] |
c.C641T | R214W | S4 | Activación lenta y desactivación aumentada | [3] , [10] , [11] |
c.C674G | H228Q | S4-S5 | [7] | |
c.T727C | L243F | S5 | [7] | |
c.C740G | S247W | S5 | Sin corriente y negativo dominante | [7] |
c.G807A | W269X | Poro | [7] | |
c.848_849insGT | K283fsX329 | Poro | [7] , [12] | |
c.A851G | Y284C | Poro | Corriente disminuida en ~ 50% | [4] , [7] , [11] , [12] , [13] |
c.G916A | A306T | S6 | Corriente disminuida en ~ 80% | [4] , [7] , [12] , [13] |
c.C967T | Q323X | C-Terminal | Reducción de corriente en ~ 50% | [7] |
c.G998A | R333Q | C-Terminal | Reducción de corriente en ~ 40% | [7] |
c.T1016G | R339L | C-Terminal | [9] | |
c.1118 + 1G → A | Empalme | C-Terminal | [6] | |
C. Intron 8_ 3 'UTR del | Deleción 382 → 3 'UTR | C-Terminal | [7] , [12] | |
c.1217 + 2T → G | Empalme | C-Terminal | [14] | |
c.C1342T | R448X | C-Terminal | Reducción de corriente en ~ 40% | [7] , [9] |
c.1369_1370delAA | K457EfsX458 | C-Terminal | [15] | |
c.1564_1576del | S522fsX524 | C-Terminal | [7] , [12] | |
c.1600_1601insGCCCT | Y534fsX538 | C-Terminal | Sin corriente debido a que no hay tráfico | [4] , [13] , [16] |
c.1630-1G → A | Empalme | C-Terminal | [7] , [12] | |
c.G1658A | R553Q | C-Terminal | [9] | |
c.G1662T * | K554N | C-Terminal | Disminución de la sensibilidad al voltaje de activación. | [17] |
c.C1741T | R581X | C-Terminal | [7] | |
c. 1764-6C → A | Empalme (V589X) | C-Terminal | [18] | |
c.1931delG | S644TfsX901 (extX56) | C-Terminal | [19] | |
c.1959del? | T653fsX929 (extX56) | C-Terminal | [7] | |
c.2127delT | P709fs929X (extX57) | C-Terminal | Sin corriente debido a una mayor degradación | [5] , [20] , [21] |
c.2597delG | G866AfsX929 (extX56) | C-Terminal | La corriente disminuyó en ~ 95% debido a una mayor degradación | [5] , [20] , [22] |
c.2599_2600insGGGCC | W867fsX931 (extX58) | C-Terminal | Reducción actual en ~ 75% | [7] |
* Declarado incorrectamente (dos veces en el mismo artículo) como G1662A (G1620A en la numeración original), lo que no causaría un cambio de aminoácidos. | ||||
NB Mutaciones posiciones de nucleótidos / aminoácidos en términos de la variante de transcripción 1 ( NM_172107 ) disponible en PubMed . En consecuencia, algunas posiciones de mutación difieren de las descritas en la literatura original. |
BFNC2
Poco después del descubrimiento de mutaciones en KCNQ2 relacionadas con BFNE, se encontró un nuevo canal de potasio dependiente de voltaje que es altamente homólogo a KCNQ2 y contiene mutaciones también asociadas con BFNE. Este gen, KCNQ3, contiene 3 mutaciones conocidas asociadas con BFNE, todas dentro de la región de los poros del canal. La primera de estas mutaciones, G310V, conduce a una reducción del 50% en la corriente de la célula completa en comparación con las células que expresan canales de tipo salvaje. [7] [13] [23] Se desconoce la razón de este cambio, ya que la mutación no conduce a un tráfico de proteínas alterado. [4]
También se ha encontrado que una segunda mutación, W309G, está asociada con BFNE. Esta mutación solo se encontró en una familia y no se ha caracterizado más. [24]
La última mutación conocida de BFNC2, D305G, también se encuentra en la región de los poros del canal. Esta mutación conduce a una reducción de aproximadamente el 40% en la corriente de la célula completa en comparación con las células que expresan el tipo salvaje. El mecanismo subyacente de esta disminución actual no se ha delineado más. [7]
BFNC3
La causa más rara de BFNE, que ocurre en una sola familia conocida, es una inversión cromosómica . Esto ocurre en el cromosoma 5 y la inversión es del área de p15 a q11. Los individuos afectados, por tanto, tienen el cariotipo 46, XY, inv (5) (p15q11). Se desconoce por qué esta inversión conduce al fenotipo BFNE. [25]
Gestión
Las convulsiones neonatales a menudo se controlan con la administración de fenobarbital . Las convulsiones recurrentes en etapas posteriores de la vida se tratan de la manera estándar (tratada en el artículo principal sobre epilepsia ). Dependiendo de la gravedad, algunos bebés son enviados a casa con monitores cardíacos y de oxígeno que se conectan al niño con electrodos para señalar cualquier actividad convulsiva. Una vez al mes, las lecturas del monitor se descargan en una ubicación central para que el médico pueda leerlas en una fecha futura. Este monitor solo se guarda como medida de seguridad, ya que normalmente el medicamento evita cualquier convulsión. Una vez que el niño deja de tomar fenobarbital, el monitor ya no es necesario.
Historia
BFNE fue descrito por primera vez en 1964 por Andreas Rett [26] y nombrado por otro grupo cuatro años más tarde. [27] Andreas Rett es más conocido por su posterior caracterización del síndrome de Rett . [21]
Referencias
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