El cambio de marco ribosómico , también conocido como cambio de marco de traducción o recodificación de traducción , es un fenómeno biológico que ocurre durante la traducción y que da como resultado la producción de proteínas múltiples y únicas a partir de un solo ARNm . [1] El proceso puede ser programado por la secuencia de nucleótidos del ARNm y, a veces, se ve afectado por la estructura secundaria tridimensional del ARNm . [2] Se ha descrito principalmente en virus (especialmente retrovirus ), retrotransposones y elementos de inserción bacteriana, y también en algunos genes celulares. [3]
Vista general del proceso
Las proteínas se traducen leyendo trinucleótidos en la cadena de ARNm, también conocidos como codones , de un extremo del ARNm al otro (del extremo 5 'al 3') comenzando con el aminoácido metionina como inicio (inicio) codón AUG. Cada codón se traduce en un solo aminoácido . El código en sí se considera degenerado, lo que significa que un aminoácido en particular puede especificarse mediante más de un codón. Sin embargo, un cambio de cualquier número de nucleótidos que no sea divisible por 3 en el marco de lectura dará como resultado que los codones posteriores se lean de manera diferente. [4] Esto cambia efectivamente el marco de lectura ribosomal .
Ejemplo de oración
En este ejemplo, la siguiente oración con palabras de tres letras tiene sentido cuando se lee desde el principio:
| Inicio | T HE GATO Y EL HOMBRE es gordo ...| Inicio | 123123123123123123123 ...
Sin embargo, si el marco de lectura se desplaza una letra entre la T y la H de la primera palabra (de hecho, un cambio de marco de +1 cuando se considera que la posición 0 es la posición inicial de T ),
T | Inicio | HEC ATA NDT HEM ANA REF AT ...- | Inicio | 12312312312312312312 ...
luego, la oración se lee de manera diferente, sin sentido.
Ejemplo de ADN
En este ejemplo, la siguiente secuencia es una región del genoma mitocondrial humano con los dos genes superpuestos MT-ATP8 y MT-ATP6 . Cuando se leen desde el principio, estos codones tienen sentido para un ribosoma y pueden traducirse en aminoácidos (AA) bajo el código mitocondrial de vertebrados :
| Inicio | A AC GAA AAT CTG TTC GCT TCA ...| Inicio | 123123123123123123123 ...| AA | NENLFAS ...
Sin embargo, cambiemos el marco de lectura comenzando un nucleótido aguas abajo (efectivamente, un "desplazamiento de marco de +1" cuando se considera que la posición 0 es la posición inicial de A ):
A | Inicio | ACG AAA ATC TGT TCG CTT CA ...- | Inicio | 12312312312312312312 ... | AA | TKICSL ...
Ahora, debido a este cambio de fotograma +1, la secuencia de ADN se lee de manera diferente. Por tanto, el marco de lectura de codones diferente produce diferentes aminoácidos.
En el caso de un ribosoma traductor, un cambio de marco puede resultar en una tontería (un codón de parada prematuro) después del cambio de marco, o la creación de una proteína completamente nueva después del cambio de marco. En el caso de que un cambio de marco resulte en un sinsentido, la vía NMD ( desintegración del ARNm mediada por un sinsentido ) puede destruir la transcripción del ARNm, por lo que el cambio de marco serviría como método para regular el nivel de expresión del gen asociado. [5]
Función
En los virus, este fenómeno puede programarse para que ocurra en sitios particulares y permite que el virus codifique múltiples tipos de proteínas del mismo ARNm. Ejemplos notables incluyen el VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana), [6] RSV ( virus del sarcoma de Rous ) [7] y el virus de la influenza (gripe), [8] que se basan en el cambio de marco para crear una proporción adecuada de marco 0 ( traducción normal) y proteínas de "marco trans" (codificadas por secuencia con desplazamiento de marco). Su uso en virus es principalmente para compactar más información genética en una menor cantidad de material genético.
En eucariotas, parece desempeñar un papel en la regulación de los niveles de expresión génica al generar paradas prematuras y producir transcripciones no funcionales. [3] [9]
Tipos de cambio de cuadro
El tipo más común de cambio de marco es -1 cambio de marco o programado -1 cambio de marco ribosómico (-1 PRF) . Otros tipos de desplazamiento de fotogramas más raros incluyen el desplazamiento de fotogramas +1 y -2. [2] Se cree que los cambios de fotogramas -1 y +1 están controlados por diferentes mecanismos, que se describen a continuación. Ambos mecanismos están impulsados cinéticamente .
Desplazamiento del marco ribosómico -1 programado
En el marco de desplazamiento -1, el ribosoma retrocede un nucleótido y continúa la traducción en el marco -1. Por lo general, hay tres elementos que comprenden una señal de desplazamiento de marco de -1: una secuencia resbaladiza , una región espaciadora y una estructura secundaria de ARN. La secuencia resbaladiza se ajusta a un motivo X_XXY_YYH, donde XXX son tres nucleótidos idénticos cualesquiera (aunque ocurren algunas excepciones), YYY típicamente representa UUU o AAA, y H es A, C o U. Debido a que la estructura de este motivo contiene 2 3 nucleótidos adyacentes repite, se cree que el desplazamiento de marco -1 se describe mediante un modelo de deslizamiento en tándem, en el que el anticodón del ARNt del sitio P ribosómico se vuelve a emparejar de XXY a XXX y el anticodón del sitio A se vuelve a emparejar de YYH a YYY simultáneamente. Estos nuevos emparejamientos son idénticos a los emparejamientos de cuadros 0, excepto en sus terceras posiciones. Esta diferencia no desfavorece significativamente la unión del anticodón porque el tercer nucleótido en un codón, conocido como posición de oscilación , tiene una especificidad de unión al anticodón del ARNt más débil que el primer y segundo nucleótidos. [2] [10] En este modelo, la estructura del motivo se explica por el hecho de que la primera y la segunda posición de los anticodones deben poder emparejarse perfectamente en los marcos 0 y -1. Por lo tanto, los nucleótidos 2 y 1 deben ser idénticos, y los nucleótidos 3 y 2 también deben ser idénticos, lo que lleva a una secuencia requerida de 3 nucleótidos idénticos para cada ARNt que se desliza. [11]
+1 cambio de marco ribosómico
La secuencia resbaladiza para una señal de desplazamiento de marco de +1 no tiene el mismo motivo y, en cambio, parece funcionar pausando el ribosoma en una secuencia que codifica un aminoácido raro. [12] Los ribosomas no traducen proteínas a un ritmo constante, independientemente de la secuencia. Ciertos codones tardan más en traducirse, porque no hay cantidades iguales de ARNt de ese codón en particular en el citosol . [13] Debido a este retraso, existen pequeñas secciones de secuencias de codones que controlan la tasa de cambio de marco ribosómico. Específicamente, el ribosoma debe hacer una pausa para esperar la llegada de un ARNt poco común, y esto aumenta la favorabilidad cinética del ribosoma y su ARNt asociado deslizándose hacia el nuevo marco. [12] [14] En este modelo, el cambio en el marco de lectura es causado por un solo deslizamiento de ARNt en lugar de dos.
Mecanismos de control
El desplazamiento del marco ribosómico puede controlarse mediante mecanismos que se encuentran en la secuencia del ARNm (acción cis). Esto generalmente se refiere a una secuencia resbaladiza, una estructura secundaria de ARN o ambas. Una señal de desplazamiento del marco de lectura -1 consta de ambos elementos separados por una región espaciadora que suele tener entre 5 y 9 nucleótidos de longitud. [2] El desplazamiento del marco también puede ser inducido por otras moléculas que interactúan con el ribosoma o el ARNm (acción trans).
Elementos de señal de cambio de trama
Secuencia resbaladiza
Las secuencias resbaladizas pueden potencialmente hacer que el ribosoma de lectura se "deslice" y omita una cantidad de nucleótidos (generalmente solo 1) y luego lea un marco completamente diferente. En el cambio de marco ribosómico -1 programado, la secuencia resbaladiza se ajusta a un motivo X_XXY_YYH, donde XXX son tres nucleótidos idénticos cualesquiera (aunque ocurren algunas excepciones), YYY típicamente representa UUU o AAA, y H es A, C o U. En el caso de + 1, la secuencia resbaladiza contiene codones para los que el ARNt correspondiente es más raro, y se favorece el cambio de marco porque el codón en el nuevo marco tiene un ARNt asociado más común. [12] Un ejemplo de una secuencia resbaladiza es el poliA en el ARNm, que se sabe que induce el deslizamiento de los ribosomas incluso en ausencia de otros elementos. [15]
Estructura secundaria de ARN
El desplazamiento del marco ribosómico eficaz generalmente requiere la presencia de una estructura secundaria de ARN para mejorar los efectos de la secuencia resbaladiza. [11] Se cree que la estructura del ARN (que puede ser un tallo-bucle o un pseudonudo ) detiene el ribosoma en el sitio resbaladizo durante la traducción, lo que lo obliga a reubicarse y continuar la replicación desde la posición -1. Se cree que esto ocurre porque la estructura bloquea físicamente el movimiento del ribosoma al quedar atascado en el túnel del ARNm del ribosoma. [2] Este modelo está respaldado por el hecho de que la fuerza del pseudonudo se ha correlacionado positivamente con el nivel de desplazamiento del marco para el ARNm asociado. [3] [16]
A continuación se muestran ejemplos de estructuras secundarias predichas para elementos de cambio de marco que se muestra para estimular el cambio de marco en una variedad de organismos. La mayoría de las estructuras mostradas son bucles de tallo, con la excepción de la estructura de pseudonudo ALIL (bucle apical-bucle interno). En estas imágenes, los círculos más grandes e incompletos de ARNm representan regiones lineales. Las estructuras secundarias de "tallo-bucle", donde los "tallos" están formados por una región de emparejamiento de bases de ARNm con otra región de la misma hebra, se muestran sobresaliendo del ADN lineal. La región lineal de la señal de desplazamiento del marco de lectura ribosómico del VIH contiene una secuencia resbaladiza UUU UUU A altamente conservada; muchas de las otras estructuras predichas también contienen candidatos para secuencias resbaladizas.
Las secuencias de ARNm de las imágenes se pueden leer de acuerdo con un conjunto de pautas. Si bien A, T, C y G representan un nucleótido particular en una posición, también hay letras que representan ambigüedad que se usan cuando más de un tipo de nucleótido podría ocurrir en esa posición. Las reglas de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada ( IUPAC ) son las siguientes: [17]
Símbolo [17] | Descripción | Bases representadas | Complemento | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
A | Un denine | A | 1 | T | |||
C | C ytosine | C | GRAMO | ||||
GRAMO | G uanine | GRAMO | C | ||||
T | T hymine | T | A | ||||
U | U racil | U | A | ||||
W | W EAK | A | T | 2 | W | ||
S | S trong | C | GRAMO | S | |||
METRO | un M ino | A | C | K | |||
K | K eto | GRAMO | T | METRO | |||
R | pu R ine | A | GRAMO | Y | |||
Y | p Y rimidina | C | T | R | |||
B | no A ( B viene después de A) | C | GRAMO | T | 3 | V | |
D | no C ( D viene después de C) | A | GRAMO | T | H | ||
H | no G ( H viene después de G) | A | C | T | D | ||
V | no T ( V viene después de T y U) | A | C | GRAMO | B | ||
norte | cualquier N ucleotide (no una brecha) | A | C | GRAMO | T | 4 | norte |
Z | Z ero | 0 | Z |
Estos símbolos también son válidos para el ARN, excepto cuando U (uracilo) reemplaza a T (timina). [17]
Tipo | Distribución | Árbitro. |
---|---|---|
Seudonudo ALIL | Bacterias | [18] |
Elemento de estimulación de cambio de marco de ARN Antizyme | Invertebrados | [19] |
Elemento de estimulación de cambio de marco de coronavirus | Coronavirus | [20] |
Elemento de cambio de marco ribosómico DnaX | Eucariotas , bacterias | [21] |
Señal de desplazamiento del marco ribosómico del VIH | Virus | |
Secuencia de inserción IS1222 Elemento de cambio de marco ribosómico | Eucariotas , bacterias | |
Desplazamiento del marco ribosómico | Virus |
Elementos de acción trans
Se ha descubierto que pequeñas moléculas, proteínas y ácidos nucleicos estimulan los niveles de cambio de marco. Por ejemplo, el mecanismo de un bucle de retroalimentación negativa en la vía de síntesis de poliaminas se basa en los niveles de poliaminas que estimulan un aumento en los cambios de marco de +1, lo que da como resultado la producción de una enzima inhibidora. También se ha demostrado que ciertas proteínas que son necesarias para el reconocimiento de codones o que se unen directamente a la secuencia de ARNm modulan los niveles de desplazamiento del marco de lectura. Las moléculas de microARN (miARN) pueden hibridar con una estructura secundaria de ARN y afectar su fuerza. [5]
Ver también
- Elemento de estimulación de cambio de marco de ARN Antizyme
- Elemento de estimulación de cambio de marco de coronavirus
- Elemento de cambio de marco ribosómico DnaX
- Mutación con desplazamiento de la pauta de lectura
- Señal de desplazamiento del marco ribosómico del VIH
- Secuencia de inserción IS1222 Elemento de cambio de marco ribosómico
- Recodificar la base de datos
- Pausa ribosomal
- Secuencia resbaladiza
Referencias
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enlaces externos
- Cambio de fotograma, + ribosómico en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Wise2 : alinea una proteína con una secuencia de ADN que permite cambios de marco e intrones
- FastY : compara una secuencia de ADN con una base de datos de secuencias de proteínas , lo que permite huecos y cambios de marco.
- Path - herramienta que compara dos de desplazamiento del marco proteínas (Back- traducción principio)
- Recode2 : base de datos de genes recodificados, incluidos aquellos que requieren un desplazamiento de marco de traducción programado.