Bezlotoxumab , que se vende bajo la marca Zinplava , es un ser humano anticuerpo monoclonal diseñado para la prevención de la recurrencia de Clostridium difficile infecciones . [1]
Anticuerpo monoclonal | |
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Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Humano |
Objetivo | Toxina B de Clostridium difficile |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Zinplava |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a617003 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
Número CAS | |
DrugBank | |
ChemSpider |
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UNII | |
KEGG | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6464 H 9974 N 1726 O 2014 S 46 |
Masa molar | 145 565 0,72 g · mol -1 |
Este medicamento, junto con actoxumab , fue desarrollado a través de ensayos de eficacia de fase II por una asociación entre Medarex Inc y MassBiologics de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts . [2] El proyecto fue entonces licenciado a Merck Sharp & Dohme Corp para su posterior desarrollo y comercialización. [3]
Actoxumab y bezlotoxumab son anticuerpos monoclonales completamente humanos que se unen a las toxinas A y B de C. difficile , respectivamente.
Un ensayo de fase III solo mostró un beneficio del bezlotoxumab; la combinación de actoxumab y bezlotoxumab no funcionó mejor para prevenir la recurrencia de la diarrea asociada a C. difficile que el bezlotoxumab solo. [4]
Progreso hacia la aprobación de la FDA
El 9 de junio de 2016, el Comité Asesor de Medicamentos Antimicrobianos de la FDA de EE. UU. (Anteriormente conocido como Comité Asesor de Medicamentos Antiinfecciosos ) [5] se reunió para discutir el bezlotoxumab. El comité votó para recomendar la aprobación de la solicitud de licencia de Merck por un voto de 10 a 5, expresando en general la voluntad de aceptar que los ensayos habían demostrado que bezlotoxumab disminuyó la recurrencia de C. difficile en general. El comité suavizó esta aceptación con una discusión sólida sobre si el fármaco proporciona o no un beneficio más marcado en algunos grupos de pacientes y expresó su preocupación por una posible señal de seguridad en el grupo tratado con bezlotoxumab. Los datos sugirieron que el bezlotoxumab podría tener el mayor beneficio en pacientes más enfermos y de alto riesgo, pero mostró un beneficio estadístico en todos los subgrupos de pacientes. Aunque la población de pacientes en su conjunto contenía muchos individuos muy enfermos y, por lo tanto, hubo muchos eventos adversos tanto en los sujetos que recibieron placebo como en los que recibieron bezlotoxumab, el panel se centró en un pequeño número de eventos graves en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva preexistente. En este subconjunto, los pacientes que recibieron bezlotoxumab parecían tener una tasa más alta de resultados negativos que el grupo de placebo, aunque ha habido muchos desequilibrios en el grado de enfermedad de los pacientes de esos grupos. [6] [7]
La fecha de acción de la Ley de tarifas para usuarios de medicamentos recetados (PDUFA) para la revisión de bezlotoxumab por parte de la FDA es el 23 de julio de 2016. [8]
Bezlotoxumab obtuvo la aprobación de la FDA en octubre de 2016: "indicado para reducir la recurrencia de la infección por Clostridium difficile (CDI) en pacientes de 18 años de edad o mayores que reciben antibióticos para CDI y tienen un alto riesgo de recurrencia". [9] [10] [11]
Mecanismo de neutralización de TcdB
Mediante la estructura cristalizada por rayos X del N-terminal de la toxina B de Clostridium difficile (TcdB), se identificó que la toxina constaba de tres dominios: un GTD, una cisteína proteasa y un oligopéptido repetitivo combinado, dominio CROP. El dominio CROP consta de cuatro unidades peptídicas diferentes: B1, B2, B3 y B4. Bezlotoxumab inhibe específicamente el dominio CROP de TcdB. Reconoce un epítopo específico en la toxina TcdB y tiene una alta afinidad por esa región. El dominio GTD no interactúa con bezlotoxumab, pero parece interactuar con B1, que es representativo de todo el dominio CROP. Bezlotoxumab interactúa con B2 y B3 o con la región de residuos superpuestos entre los dos dominios. El fragmento B4 no interactúa con la porción específica del dominio CROP. La caracterización del péptido B1 como dominio CROP completo de TcdB sugiere que el anticuerpo reacciona específicamente con la región B2 del dominio CROP. Esto lleva a la conclusión de que el epítopo TcdB se encuentra dentro del extremo N-terminal del dominio CROP. [12]
Referencias
- ^ "Declaración sobre un nombre común adoptado por el Consejo de USAN - Bezlotoxumab" (PDF) . Asociación Médica Estadounidense . Archivado desde el original el 16 de septiembre de 2012 . Consultado el 25 de octubre de 2012 .
- ^ Lowy I, Molrine DC, Leav BA, Blair BM, Baxter R, Gerding DN, Nichol G, Thomas WD, Leney M, Sloan S, Hay CA, Ambrosino DM (enero de 2010). "Tratamiento con anticuerpos monoclonales frente a toxinas de Clostridium difficile". N. Engl. J. Med . 362 (3): 197–205. doi : 10.1056 / NEJMoa0907635 . PMID 20089970 .
- ^ "Merck & Co., Inc., Medarex, Inc. y Massachusetts Biologic Laboratories firman un acuerdo de licencia exclusivo para la combinación de anticuerpos monoclonales en investigación para la infección por Clostridium difficile" . Comunicado de prensa . Merck Sharp & Dohme Corp.21 de abril de 2009.
- ^ http://www.businesswire.com/news/home/20150920005053/en/Pivotal-Phase-3-Studies-Bezlotoxumab-Merck%E2%80%99s-Investigational
- ^ https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCom Committee/ default.htm
- ^ http://www.medpagetoday.com/Washington-Watch/FDAGeneral/58433?xid=nl_mpt_DHE_2016-06-10&eun=g411987d0r
- ^ https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCom Committee/ ucm505289.htm
- ^ El panel asesor de la FDA asiente con la cabeza a Zinplava. Junio de 2016
- ^ La FDA aprueba Zinplava para C. difficile recurrente. 25 de octubre de 2016
- ^ "Instantáneas de ensayos de drogas: Zinplava" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 21 de octubre de 2016 . Consultado el 26 de marzo de 2020 .
- ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: inyección de Zinplava (bezlotoxumab)" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 21 de octubre de 2016 . Consultado el 26 de marzo de 2020 .
- ^ Orth P, Hernandez LD, Reichert P, Sheth PR, Beaumont M, Yang XY, Murgolo N, Ermakov G, DiNunzio E, Racine F, Karczewskl J, Secore S, Ingram RN, Mayhood T, Strickland C, Therien AG (27 de junio , 2014). "Mecanismo de acción y epítopos del anticuerpo neutralizador de toxina B de Clostridium difficile Bezlotoxumab revelado por cristalografía de rayos X" . Química biológica . 289 (26): 18008–18021. doi : 10.1074 / jbc.m114.560748 . PMC 4140266 . PMID 24821719 .
enlaces externos
- "Bezlotoxumab" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.