La UDP-glucuronosiltransferasa 1-1 , también conocida como UGT-1A, es una enzima que en humanos está codificada por el gen UGT1A1 . [5] [6]
UGT-1A es una uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UDP-glucuronosiltransferasa, UDPGT), una enzima de la vía de la glucuronidación que transforma pequeñas moléculas lipofílicas (solubles en grasa), como esteroides , bilirrubina , hormonas y fármacos , en solubles en agua, excretables. metabolitos _ [7]
El gen UGT1A1 es parte de un locus complejo que codifica varias UDP-glucuronosiltransferasas. El locus incluye trece primeros exones alternativos únicos seguidos de cuatro exones comunes. Cuatro de los primeros exones alternos se consideran pseudogenes . Cada uno de los nueve exones 5' restantes puede empalmarse con los cuatro exones comunes, dando como resultado nueve proteínas con extremos N diferentes y extremos C idénticos. Cada primer exón codifica el sitio de unión al sustrato y está regulado por su propio promotor . [7] Se han descrito más de 100 variantes genéticas dentro del gen UGT1A1, algunas de las cuales confieren actividad enzimática aumentada, reducida o inactiva. ElEl comité de nomenclatura de UGT ha compilado una lista de estas variantes, nombrando cada una con un símbolo * seguido de un número.
Las mutaciones en este gen causan serios problemas en el metabolismo de la bilirrubina; cada síndrome puede ser causado por una o varias mutaciones, por lo que se diferencian principalmente por síntomas y no por mutaciones particulares: [8]
Las variaciones genéticas dentro del gen UGT1A1 también se han asociado con el desarrollo de ciertas toxicidades farmacológicas . La variante UGT1A1 *28 , el mismo alelo detrás de muchos casos del síndrome de Gilbert . El UGT1A1*28 se ha asociado con un mayor riesgo de neutropenia y diarrea en pacientes que reciben el fármaco quimioterapéutico irinotecán [17] [18] debido a la excreción insuficiente del metabolito activo SN-38, que principalmente sufre glucuronidación en el hígado. [19] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE . UU.recomienda en la etiqueta del irinotecán que los pacientes con el genotipo *28/*28 reciban una dosis inicial más baja del fármaco. [19] [20] El alelo *28 también ha mostrado asociaciones con un mayor riesgo de desarrollar diarrea en pacientes que reciben irinotecán . [17] [18] La variante UGT1A1 *6 , más común en las poblaciones asiáticas que la variante *28 , también ha mostrado asociaciones con el desarrollo de toxicidades por irinotecán . Pacientes que son heterocigotos u homocigotos para el alelo *6pueden tener un mayor riesgo de desarrollar neutropenia y diarrea en comparación con aquellos con el genotipo UGT1A1 *1/*1 . [17] [18]