Un biosensor es un dispositivo analítico, utilizado para la detección de una sustancia química, que combina un componente biológico con un detector fisicoquímico . [1] [2] [3] El elemento biológico sensible , por ejemplo, tejido, microorganismos, orgánulos , receptores celulares , enzimas , anticuerpos , ácidos nucleicos , etc., es un material o componente biomimético de origen biológico que interactúa, se une o reconoce el analito en estudio. Los elementos biológicamente sensibles también se pueden crear mediante ingeniería biológica . El transductor o elEl elemento detector , que transforma una señal en otra, funciona de forma fisicoquímica: óptica, piezoeléctrica , electroquímica, electroquimioluminiscencia etc., resultante de la interacción del analito con el elemento biológico, para medir y cuantificar fácilmente. El dispositivo lector de biosensor se conecta con la electrónica asociada o los procesadores de señal que son los principales responsables de la visualización de los resultados de una manera fácil de usar. [4] Esto a veces representa la parte más cara del dispositivo sensor, sin embargo, es posible generar una pantalla fácil de usar que incluye un transductor y un elemento sensible ( sensor holográfico ). Los lectores suelen estar diseñados y fabricados a medida para adaptarse a los diferentes principios de funcionamiento de los biosensores.
Sistema de biosensor
Un biosensor generalmente consta de un biorreceptor (enzima / anticuerpo / célula / ácido nucleico / aptámero), un componente transductor (material semiconductor / nanomaterial) y un sistema electrónico que incluye un amplificador de señal , un procesador y una pantalla. [5] Los transductores y la electrónica se pueden combinar, por ejemplo, en sistemas de microsensor basados en CMOS . [6] [7] El componente de reconocimiento, a menudo llamado biorreceptor, utiliza biomoléculas de organismos o receptores modelados a partir de sistemas biológicos para interactuar con el analito de interés. Esta interacción se mide mediante el biotransductor que emite una señal medible proporcional a la presencia del analito objetivo en la muestra. El objetivo general del diseño de un biosensor es permitir una prueba rápida y conveniente en el punto de interés o atención donde se obtuvo la muestra. [8] [9]
Biorreceptores
En un biosensor, el biorreceptor está diseñado para interactuar con el analito específico de interés para producir un efecto medible por el transductor. La alta selectividad del analito entre una matriz de otros componentes químicos o biológicos es un requisito clave del biorreceptor. Si bien el tipo de biomolécula utilizada puede variar ampliamente, los biosensores pueden clasificarse según los tipos comunes de interacciones de biorreceptores que incluyen: anticuerpo / antígeno, [10] enzimas / ligandos, ácidos nucleicos / ADN, estructuras celulares / células o materiales biomiméticos. [11] [12]
Interacciones anticuerpo / antígeno
Un inmunosensor utiliza la afinidad de unión muy específica de los anticuerpos por un compuesto o antígeno específico . La naturaleza específica de la interacción anticuerpo-antígeno es análoga a un ajuste de cerradura y llave en el sentido de que el antígeno solo se unirá al anticuerpo si tiene la conformación correcta. Los eventos de unión dan como resultado un cambio fisicoquímico que, en combinación con un marcador, como moléculas fluorescentes, enzimas o radioisótopos, puede generar una señal. Existen limitaciones con el uso de anticuerpos en sensores: 1. La capacidad de unión del anticuerpo depende en gran medida de las condiciones del ensayo (p. Ej., PH y temperatura), y 2. La interacción anticuerpo-antígeno es generalmente robusta, sin embargo, la unión puede ser interrumpida por reactivos caotrópicos . disolventes orgánicos, o incluso radiación ultrasónica. [13]
Las interacciones anticuerpo-antígeno también se pueden utilizar para pruebas serológicas o la detección de anticuerpos circulantes en respuesta a una enfermedad específica. Es importante destacar que las pruebas serológicas se han convertido en una parte importante de la respuesta mundial a la pandemia de Covid-19 . [14]
Proteínas de unión artificial
El uso de anticuerpos como componente de bioreconocimiento de biosensores tiene varios inconvenientes. Tienen altos pesos moleculares y una estabilidad limitada, contienen enlaces disulfuro esenciales y son costosos de producir. En un enfoque para superar estas limitaciones, se han diseñado fragmentos de unión recombinantes ( Fab , Fv o scFv ) o dominios (VH, VHH ) de anticuerpos. [15] En otro enfoque, se han diseñado pequeños andamios de proteínas con propiedades biofísicas favorables para generar familias artificiales de proteínas de unión a antígenos (AgBP), capaces de unirse específicamente a diferentes proteínas diana mientras retienen las propiedades favorables de la molécula madre. Los elementos de la familia que se unen específicamente a un antígeno diana dado, a menudo se seleccionan in vitro mediante técnicas de presentación: presentación de fagos , presentación de ribosomas , presentación de levadura o presentación de ARNm . Las proteínas de unión artificial son mucho más pequeñas que los anticuerpos (generalmente menos de 100 residuos de aminoácidos), tienen una fuerte estabilidad, carecen de enlaces disulfuro y pueden expresarse con alto rendimiento en entornos celulares reductores como el citoplasma bacteriano, al contrario que los anticuerpos y sus derivados. . [16] [17] Por tanto, son especialmente adecuados para crear biosensores. [18] [19]
Interacciones enzimáticas
Las capacidades de unión específicas y la actividad catalítica de las enzimas las convierten en biorreceptores populares. El reconocimiento del analito se habilita a través de varios mecanismos posibles: 1) la enzima convierte el analito en un producto que es detectable por el sensor, 2) detecta la inhibición o activación de la enzima por parte del analito, o 3) monitorea la modificación de las propiedades de la enzima resultante de la interacción con el analito . [13] Las principales razones del uso común de enzimas en biosensores son: 1) capacidad para catalizar un gran número de reacciones; 2) potencial para detectar un grupo de analitos (sustratos, productos, inhibidores y moduladores de la actividad catalítica); y 3) idoneidad con varios métodos de transducción diferentes para detectar el analito. En particular, dado que las enzimas no se consumen en las reacciones, el biosensor se puede usar fácilmente de forma continua. La actividad catalítica de las enzimas también permite límites de detección más bajos en comparación con las técnicas de unión comunes. Sin embargo, la vida útil del sensor está limitada por la estabilidad de la enzima.
Receptores de unión por afinidad
Los anticuerpos tienen una alta constante de unión superior a 10 ^ 8 L / mol, lo que representa una asociación casi irreversible una vez que se ha formado la pareja antígeno-anticuerpo. Para ciertas moléculas de analito, como las proteínas de unión por afinidad de la glucosa, existen que se unen a su ligando con una alta especificidad como un anticuerpo, pero con una constante de unión mucho más pequeña del orden de 10 ^ 2 a 10 ^ 4 L / mol. La asociación entre analito y receptor es entonces de naturaleza reversible y junto a la pareja entre ambos también se encuentran sus moléculas libres en una concentración medible. En el caso de la glucosa, por ejemplo, la concanavalina A puede funcionar como receptor de afinidad exhibiendo una constante de unión de 4x10 ^ 2 L / mol. [20] Schultz y Sims propusieron el uso de receptores de unión por afinidad para fines de biosensores en 1979 [21] y posteriormente se configuró en un ensayo fluorescente para medir la glucosa en el intervalo fisiológico pertinente entre 4,4 y 6,1 mmol / L. [22] El principio del sensor tiene la ventaja de que no consume el analito en una reacción química como ocurre en los ensayos enzimáticos.
Interacciones de ácidos nucleicos
Los biosensores que emplean receptores basados en ácidos nucleicos pueden basarse en interacciones de emparejamiento de bases complementarias denominadas genosensores o imitadores de anticuerpos específicos basados en ácidos nucleicos (aptámeros) como aptámeros. [23] En el primero, el proceso de reconocimiento se basa en el principio de apareamiento de bases complementarias , adenina: timina y citosina: guanina en el ADN . Si se conoce la secuencia de ácido nucleico diana, las secuencias complementarias se pueden sintetizar, marcar y luego inmovilizar en el sensor. El evento de hibridación se puede detectar ópticamente y determinar la presencia de ADN / ARN diana. En el último, los aptámeros generados contra el objetivo lo reconocen a través de la interacción de interacciones no covalentes específicas y el ajuste inducido. Estos aptámeros se pueden marcar con un fluoróforo / nanopartículas metálicas fácilmente para la detección óptica o se pueden emplear para plataformas de detección electroquímicas sin marca o basadas en voladizos para una amplia gama de moléculas objetivo o objetivos complejos como células y virus. [24] [25]
Epigenética
Se ha propuesto que pueden utilizarse resonadores ópticos integrados adecuadamente optimizados para detectar modificaciones epigenéticas (por ejemplo, metilación del ADN, modificaciones postraduccionales de histonas) en fluidos corporales de pacientes afectados por cáncer u otras enfermedades. [26] En la actualidad, los biosensores fotónicos con ultrasensibilidad se están desarrollando a nivel de investigación para detectar fácilmente las células cancerosas en la orina del paciente. [27] Diferentes proyectos de investigación tienen como objetivo desarrollar nuevos dispositivos portátiles que utilicen cartuchos desechables baratos, ecológicos y que solo requieran un manejo sencillo sin necesidad de procesamiento, lavado o manipulación adicional por parte de técnicos expertos. [28]
Orgánulos
Los orgánulos forman compartimentos separados dentro de las células y, por lo general, funcionan de forma independiente. Los diferentes tipos de orgánulos tienen diversas vías metabólicas y contienen enzimas para cumplir su función. Los orgánulos de uso común incluyen lisosoma, cloroplasto y mitocondrias. El patrón de distribución espacio-temporal del calcio está estrechamente relacionado con la vía de señalización ubicua. Las mitocondrias participan activamente en el metabolismo de los iones de calcio para controlar la función y también modular las vías de señalización relacionadas con el calcio. Los experimentos han demostrado que las mitocondrias tienen la capacidad de responder a las altas concentraciones de calcio generadas en su proximidad al abrir los canales de calcio. [29] De esta manera, las mitocondrias pueden usarse para detectar la concentración de calcio en el medio y la detección es muy sensible debido a la alta resolución espacial. Otra aplicación de las mitocondrias se utiliza para detectar la contaminación del agua. La toxicidad de los compuestos detergentes dañará la estructura celular y subcelular, incluidas las mitocondrias. Los detergentes causarán un efecto de hinchamiento que podría medirse mediante un cambio de absorbancia. Los datos del experimento muestran que la tasa de cambio es proporcional a la concentración de detergente, lo que proporciona un alto estándar para la precisión de detección. [30]
Células
Las células se utilizan a menudo en biorreceptores porque son sensibles al entorno circundante y pueden responder a todo tipo de estimulantes. Las células tienden a adherirse a la superficie para que puedan inmovilizarse fácilmente. En comparación con los orgánulos, permanecen activos durante más tiempo y la reproducibilidad los hace reutilizables. Se utilizan comúnmente para detectar parámetros globales como condiciones de estrés, toxicidad y derivados orgánicos. También se pueden usar para controlar el efecto del tratamiento de los medicamentos. Una aplicación es usar células para determinar herbicidas que son el principal contaminante acuático. [31] Las microalgas quedan atrapadas en una microfibra de cuarzo y la fluorescencia de la clorofila modificada por herbicidas se recoge en la punta de un haz de fibra óptica y se transmite a un fluorímetro. Las algas se cultivan continuamente para optimizar la medición. Los resultados muestran que el límite de detección de ciertos herbicidas puede alcanzar un nivel de concentración inferior a ppb. Algunas celdas también se pueden usar para monitorear la corrosión microbiana. [32] Pseudomonas sp. se aísla de la superficie del material corroído y se inmoviliza en una membrana de acetilcelulosa. La actividad respiratoria se determina midiendo el consumo de oxígeno. Existe una relación lineal entre la corriente generada y la concentración de ácido sulfúrico. El tiempo de respuesta está relacionado con la carga de las células y los entornos circundantes y se puede controlar a no más de 5 minutos.
Tejido
Los tejidos se utilizan para biosensor de la abundancia de enzimas existentes. Las ventajas de los tejidos como biosensores incluyen las siguientes: [33]
- más fácil de inmovilizar en comparación con las células y los orgánulos
- la mayor actividad y estabilidad al mantener las enzimas en el entorno natural
- la disponibilidad y el bajo precio
- evitar el tedioso trabajo de extracción, centrifugación y purificación de enzimas
- existen cofactores necesarios para que una enzima funcione
- la diversidad proporciona una amplia gama de opciones con respecto a diferentes objetivos.
También existen algunas desventajas de los tejidos, como la falta de especificidad debido a la interferencia de otras enzimas y un mayor tiempo de respuesta debido a la barrera de transporte.
Adhesión superficial de los elementos biológicos.
Una parte importante de un biosensor es unir los elementos biológicos (moléculas pequeñas / proteínas / células) a la superficie del sensor (ya sea de metal, polímero o vidrio). La forma más sencilla es funcionalizar la superficie para recubrirla con los elementos biológicos. Esto se puede hacer con polilisina, aminosilano, epoxisilano o nitrocelulosa en el caso de chips de silicio / vidrio de sílice. Posteriormente, el agente biológico unido también puede fijarse, por ejemplo, mediante deposición capa por capa de revestimientos poliméricos cargados alternativamente. [34]
Alternativamente, se pueden usar rejillas tridimensionales ( hidrogel / xerogel ) para atraparlos química o físicamente (por lo que atrapado químicamente significa que el elemento biológico se mantiene en su lugar mediante un enlace fuerte, mientras que físicamente se mantienen en su lugar sin poder pasar a través de los poros de la matriz de gel). El hidrogel más comúnmente utilizado es sol-gel , sílice vítrea generada por polimerización de monómeros de silicato (añadidos como tetraalquil ortosilicatos, como TMOS o TEOS ) en presencia de los elementos biológicos (junto con otros polímeros estabilizantes, como PEG ) en el caso de atrapamiento físico. [35]
Otro grupo de hidrogeles, que se endurece en condiciones adecuadas para las células o las proteínas, es el hidrogel de acrilato , que polimeriza al iniciarse el radical . Un tipo de iniciador de radicales es un radical peróxido , generalmente generado al combinar un persulfato con TEMED (el gel de poliacrilamida también se usa comúnmente para la electroforesis de proteínas ), [36] alternativamente, la luz se puede usar en combinación con un fotoiniciador, como el DMPA ( 2, 2-dimetoxi-2-fenilacetofenona ). [37] Los materiales inteligentes que imitan los componentes biológicos de un sensor también pueden clasificarse como biosensores utilizando solo el sitio activo o catalítico o configuraciones análogas de una biomolécula. [38]
Biotransductor
Los biosensores se pueden clasificar por su tipo de biotransductor . Los tipos más comunes de biotransductores utilizados en biosensores son:
- biosensores electroquímicos
- biosensores ópticos
- biosensores electrónicos
- biosensores piezoeléctricos
- biosensores gravimétricos
- biosensores piroeléctricos
- biosensores magnéticos
Electroquímica
Los biosensores electroquímicos se basan normalmente en la catálisis enzimática de una reacción que produce o consume electrones (tales enzimas se denominan con razón enzimas redox). El sustrato del sensor generalmente contiene tres electrodos ; un electrodo de referencia , un electrodo de trabajo y un contraelectrodo. El analito objetivo está involucrado en la reacción que tiene lugar en la superficie del electrodo activo, y la reacción puede causar la transferencia de electrones a través de la doble capa (produciendo una corriente) o puede contribuir al potencial de la doble capa (produciendo un voltaje). Podemos medir la corriente (la tasa de flujo de electrones ahora es proporcional a la concentración del analito) a un potencial fijo o el potencial se puede medir a corriente cero (esto da una respuesta logarítmica). Tenga en cuenta que el potencial del electrodo de trabajo o activo es sensible a la carga espacial y esto se usa a menudo. Además, la detección eléctrica directa y sin etiquetas de pequeños péptidos y proteínas es posible gracias a sus cargas intrínsecas utilizando transistores de efecto de campo sensibles a iones biofuncionalizados . [39]
Otro ejemplo, el biosensor potenciométrico, (potencial producido a corriente cero) da una respuesta logarítmica con un alto rango dinámico. Dichos biosensores a menudo se fabrican mediante serigrafía de los patrones de los electrodos sobre un sustrato de plástico, recubiertos con un polímero conductor y luego se les une alguna proteína (enzima o anticuerpo). Tienen solo dos electrodos y son extremadamente sensibles y robustos. Permiten la detección de analitos a niveles que antes solo se podían lograr mediante HPLC y LC / MS y sin una preparación rigurosa de la muestra. Todos los biosensores normalmente implican una preparación mínima de la muestra, ya que el componente sensor biológico es muy selectivo para el analito en cuestión. La señal es producida por cambios electroquímicos y físicos en la capa de polímero conductor debido a cambios que ocurren en la superficie del sensor. Estos cambios pueden atribuirse a la fuerza iónica, el pH, la hidratación y las reacciones redox, estas últimas debido a que la etiqueta de la enzima da vuelta al sustrato. [40] Los transistores de efecto de campo, en los que la región de la puerta se ha modificado con una enzima o un anticuerpo, también pueden detectar concentraciones muy bajas de varios analitos, ya que la unión del analito a la región de la puerta del FET provoca un cambio en el drenaje. corriente de la fuente.
El desarrollo de biosensores basado en espectroscopía de impedancia ha ido ganando terreno en la actualidad y muchos de estos dispositivos / desarrollos se encuentran en la academia y la industria. Se ha demostrado que uno de estos dispositivos, basado en una celda electroquímica de 4 electrodos, que utiliza una membrana de alúmina nanoporosa, detecta concentraciones bajas de trombina alfa humana en presencia de un fondo elevado de albúmina sérica. [41] También se han utilizado electrodos interdigitados para biosensores de impedancia. [42]
Interruptor de canal de iones
Se ha demostrado que el uso de canales iónicos ofrece una detección altamente sensible de moléculas biológicas diana. [43] Al incrustar los canales iónicos en membranas bicapa sostenidas o atadas (t-BLM) unidas a un electrodo de oro, se crea un circuito eléctrico. Las moléculas de captura, como los anticuerpos, pueden unirse al canal de iones de modo que la unión de la molécula diana controle el flujo de iones a través del canal. Esto da como resultado un cambio medible en la conducción eléctrica que es proporcional a la concentración del objetivo.
Se puede crear un biosensor de interruptor de canal iónico (ICS) usando gramicidina, un canal peptídico dimérico, en una membrana bicapa unida. [44] Un péptido de la gramicidina, con el anticuerpo unido, es móvil y el otro fijo. Romper el dímero detiene la corriente iónica a través de la membrana. La magnitud del cambio en la señal eléctrica aumenta considerablemente al separar la membrana de la superficie del metal usando un espaciador hidrófilo.
Se ha demostrado la detección cuantitativa de una amplia clase de especies objetivo, incluidas proteínas, bacterias, fármacos y toxinas utilizando diferentes configuraciones de membrana y captura. [45] [46] El proyecto de investigación europeo Greensense desarrolla un biosensor para realizar un cribado cuantitativo de drogas de abuso como THC, morfina y cocaína [47] en saliva y orina.
Biosensor fluorescente sin reactivo
Un biosensor sin reactivo puede monitorear un analito objetivo en una mezcla biológica compleja sin reactivo adicional. Por tanto, puede funcionar de forma continua si está inmovilizado sobre un soporte sólido. Un biosensor fluorescente reacciona a la interacción con su analito objetivo mediante un cambio de sus propiedades de fluorescencia. Se puede obtener un biosensor fluorescente sin reactivo (biosensor de RF) integrando un receptor biológico, que se dirige contra el analito objetivo, y un fluoróforo solvatocrómico, cuyas propiedades de emisión son sensibles a la naturaleza de su entorno local, en una sola macromolécula. El fluoróforo transduce el evento de reconocimiento en una señal óptica medible. El uso de fluoróforos extrínsecos, cuyas propiedades de emisión difieren ampliamente de las de los fluoróforos intrínsecos de proteínas, triptófano y tirosina, permite detectar y cuantificar inmediatamente el analito en mezclas biológicas complejas. La integración del fluoróforo debe realizarse en un sitio donde sea sensible a la unión del analito sin perturbar la afinidad del receptor.
Los anticuerpos y las familias artificiales de proteínas de unión a antígenos (AgBP) son muy adecuados para proporcionar el módulo de reconocimiento de biosensores de RF, ya que pueden dirigirse contra cualquier antígeno (consulte el párrafo sobre biosensores). Se ha descrito un enfoque general para integrar un fluoróforo solvatocrómico en un AgBP cuando se conoce la estructura atómica del complejo con su antígeno y, por tanto, transformarlo en un biosensor de RF. [18] Se identifica un residuo de AgBP en la vecindad del antígeno en su complejo. Este residuo se transforma en una cisteína mediante mutagénesis dirigida al sitio. El fluoróforo está químicamente acoplado a la cisteína mutante. Cuando el diseño tiene éxito, el fluoróforo acoplado no evita la unión del antígeno, esta unión protege al fluoróforo del disolvente y puede detectarse mediante un cambio de fluorescencia. Esta estrategia también es válida para fragmentos de anticuerpos. [48] [49]
Sin embargo, en ausencia de datos estructurales específicos, se deben aplicar otras estrategias. Los anticuerpos y las familias artificiales de AgBP están constituidos por un conjunto de posiciones de residuos hipervariables (o aleatorizadas), ubicadas en una subregión única de la proteína y soportadas por un andamio polipeptídico constante. Los residuos que forman el sitio de unión para un antígeno dado se seleccionan entre los residuos hipervariables. Es posible transformar cualquier AgBP de estas familias en un biosensor de RF, específico del antígeno diana, simplemente acoplando un fluoróforo solvatocrómico a uno de los residuos hipervariables que tienen poca o ninguna importancia para la interacción con el antígeno, después de cambiar este residuo. en cisteína por mutagénesis. Más específicamente, la estrategia consiste en cambiar individualmente los residuos de las posiciones hipervariables en cisteína a nivel genético, en acoplar químicamente un fluoróforo solvatocrómico con la cisteína mutante, y luego en mantener los conjugados resultantes que tienen la mayor sensibilidad (parámetro que involucra tanto afinidad como variación de la señal de fluorescencia). [19] Este enfoque también es válido para familias de fragmentos de anticuerpos. [50]
Estudios a posteriori han demostrado que los mejores biosensores fluorescentes sin reactivo se obtienen cuando el fluoróforo no realiza interacciones no covalentes con la superficie del biorreceptor, lo que aumentaría la señal de fondo, y cuando interactúa con un bolsillo de unión en la superficie del biorreceptor. antígeno diana. [51] Los biosensores de RF que se obtienen mediante los métodos anteriores pueden funcionar y detectar analitos diana dentro de las células vivas. [52]
Biosensores magnéticos
Los biosensores magnéticos utilizan partículas o cristales paramagnéticos o supra-paramagnéticos para detectar interacciones biológicas. Los ejemplos podrían ser inductancia de bobina, resistencia u otras propiedades magnéticas. Es habitual utilizar nanopartículas o micropartículas magnéticas. En la superficie de dichas partículas se encuentran los biorreceptores, que pueden ser anticuerpos de ADN (complementarios a una secuencia o aptámeros) u otros. La unión del biorreceptor afectará algunas de las propiedades de las partículas magnéticas que pueden medirse mediante susceptometría de CA, [53] un sensor de efecto Hall, [54] un dispositivo de magnetorresistencia gigante, [55] u otros.
Otros
Los sensores piezoeléctricos utilizan cristales que sufren una deformación elástica cuando se les aplica un potencial eléctrico. Un potencial alterno (CA) produce una onda estacionaria en el cristal a una frecuencia característica. Esta frecuencia depende en gran medida de las propiedades elásticas del cristal, de modo que si un cristal está recubierto con un elemento de reconocimiento biológico, la unión de un analito diana (grande) a un receptor producirá un cambio en la frecuencia de resonancia, lo que da una unión señal. En un modo que utiliza ondas acústicas de superficie (SAW), la sensibilidad aumenta considerablemente. Esta es una aplicación especializada de la microbalanza de cristal de cuarzo como biosensor.
La electroquimioluminiscencia (ECL) es hoy en día una técnica líder en biosensores. [56] [57] [58] Dado que las especies excitadas se producen con un estímulo electroquímico en lugar de una fuente de excitación de luz, la ECL muestra una relación señal-ruido mejorada en comparación con la fotoluminiscencia, con efectos minimizados debido a la dispersión de la luz y el fondo de luminiscencia. . En particular, la ECL del coreactante que opera en una solución acuosa tamponada en la región de los potenciales positivos (mecanismo de reducción oxidativa) impulsó definitivamente la ECL para el inmunoensayo, como lo confirman muchas aplicaciones de investigación y, más aún, la presencia de importantes empresas que desarrollaron hardware comercial para análisis de inmunoensayos de alto rendimiento en un mercado valorado en miles de millones de dólares cada año.
Los biosensores termométricos son raros.
Biosensor MOSFET (BioFET)
El MOSFET (transistor de efecto de campo semiconductor de óxido metálico, o transistor MOS) fue inventado por Mohamed M. Atalla y Dawon Kahng en 1959, y demostrado en 1960. [59] Dos años más tarde, Leland C. Clark y Champ Lyons inventaron el primer biosensor en 1962. [60] [61] Posteriormente se desarrollaron los MOSFET biosensores (BioFET) y desde entonces se han utilizado ampliamente para medir parámetros físicos , químicos , biológicos y ambientales . [62]
El primer BioFET fue el transistor de efecto de campo sensible a iones (ISFET), inventado por Piet Bergveld para aplicaciones electroquímicas y biológicas en 1970. [63] [64] el FET de adsorción (ADFET) fue patentado por PF Cox en 1974, y un El MOSFET sensible al hidrógeno fue demostrado por I. Lundstrom, MS Shivaraman, CS Svenson y L. Lundkvist en 1975. [62] El ISFET es un tipo especial de MOSFET con una puerta a cierta distancia, [62] y donde la puerta de metal se reemplaza por una membrana sensible a iones , una solución electrolítica y un electrodo de referencia . [65] El ISFET se usa ampliamente en aplicaciones biomédicas , como la detección de hibridación de ADN , detección de biomarcadores de sangre , detección de anticuerpos , medición de glucosa , detección de pH y tecnología genética . [sesenta y cinco]
A mediados de la década de 1980, se habían desarrollado otros BioFET, incluido el sensor de gas FET (GASFET), el sensor de presión FET (PRESSFET), el transistor de efecto de campo químico (ChemFET), el ISFET de referencia (REFET), el FET modificado con enzimas (ENFET) y FET inmunológicamente modificado (IMFET). [62] A principios de la década de 2000, se habían desarrollado BioFET como el transistor de efecto de campo de ADN (DNAFET), el FET modificado genéticamente (GenFET) y el BioFET de potencial celular (CPFET). [sesenta y cinco]
Colocación de biosensores
La ubicación adecuada de los biosensores depende de su campo de aplicación, que puede dividirse aproximadamente en biotecnología , agricultura , tecnología alimentaria y biomedicina .
En biotecnología, el análisis de la composición química del caldo de cultivo se puede realizar en línea, en línea, en línea y fuera de línea. Como lo describe la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. ( FDA ), la muestra no se retira del flujo del proceso para los sensores en línea, mientras que se desvía del proceso de fabricación para las mediciones en línea. Para los sensores en línea, la muestra se puede extraer y analizar muy cerca de la corriente del proceso. [66] Un ejemplo de esto último es el control de lactosa en una planta de procesamiento de lácteos. [67] Los biosensores fuera de línea se comparan con las técnicas bioanalíticas que no operan en el campo, sino en el laboratorio. Estas técnicas se utilizan principalmente en agricultura, tecnología alimentaria y biomedicina.
En aplicaciones médicas, los biosensores se clasifican generalmente como sistemas in vitro e in vivo . Una medición de biosensor in vitro tiene lugar en un tubo de ensayo, una placa de cultivo, una placa de microtitulación o en cualquier otro lugar fuera de un organismo vivo. El sensor utiliza un biorreceptor y un transductor como se describe anteriormente. Un ejemplo de biosensor in vitro es un biosensor conductimétrico enzimático para el control de la glucosa en sangre . Existe el desafío de crear un biosensor que funcione según el principio de las pruebas en el punto de atención , es decir, en el lugar donde se necesita la prueba. [68] [69] El desarrollo de biosensores portátiles se encuentra entre esos estudios. [70] La eliminación de las pruebas de laboratorio puede ahorrar tiempo y dinero. Una aplicación de un biosensor POCT puede ser para la prueba del VIH en áreas donde es difícil para los pacientes hacerse la prueba. Se puede enviar un biosensor directamente a la ubicación y se puede utilizar una prueba rápida y sencilla.
Un biosensor in vivo es un dispositivo implantable que opera dentro del cuerpo. Por supuesto, los implantes de biosensor deben cumplir con las estrictas regulaciones de esterilización para evitar una respuesta inflamatoria inicial después de la implantación. La segunda preocupación se refiere a la biocompatibilidad a largo plazo , es decir, la interacción inofensiva con el entorno corporal durante el período de uso previsto. [72] Otro problema que surge es el fracaso. Si hay falla, el dispositivo debe retirarse y reemplazarse, lo que provoca una cirugía adicional. Un ejemplo de aplicación de un biosensor in vivo sería la monitorización de insulina dentro del cuerpo, que aún no está disponible.
La mayoría de los implantes de biosensores avanzados se han desarrollado para la monitorización continua de la glucosa. [73] [74] La figura muestra un dispositivo, para el cual se utiliza una carcasa de Ti y una batería según lo establecido para implantes cardiovasculares como marcapasos y desfibriladores . [71] Su tamaño está determinado por la batería según sea necesario para una vida útil de un año. Los datos de glucosa medidos se transmitirán de forma inalámbrica fuera del cuerpo dentro de la banda MICS 402-405 MHz aprobada para implantes médicos.
Los biosensores también se pueden integrar en los sistemas de telefonía móvil, haciéndolos fáciles de usar y accesibles para un gran número de usuarios. [75]
Aplicaciones
Hay muchas aplicaciones potenciales de biosensores de varios tipos. Los principales requisitos para que un enfoque de biosensor sea valioso en términos de investigación y aplicaciones comerciales son la identificación de una molécula objetivo, la disponibilidad de un elemento de reconocimiento biológico adecuado y la posibilidad de que los sistemas de detección portátiles desechables sean preferidos a las técnicas sensibles de laboratorio. en algunas situaciones. Algunos ejemplos son la monitorización de la glucosa en pacientes diabéticos, otros objetivos relacionados con la salud médica, aplicaciones medioambientales, por ejemplo, la detección de plaguicidas y contaminantes del agua de los ríos, como iones de metales pesados, [76] detección remota de bacterias en el aire, por ejemplo, en actividades de lucha contra el terrorismo, detección remota de calidad del agua en las aguas costeras mediante la descripción en línea de diferentes aspectos de la etología de la almeja (ritmos biológicos, tasas de crecimiento, registros de desove o muerte) en grupos de bivalvos abandonados en todo el mundo, [77] detección de patógenos, determinación de niveles de sustancias tóxicas antes y después de la biorremediación , detección y determinación de organofosforados , medición analítica de rutina de ácido fólico , biotina , vitamina B12 y ácido pantoténico como alternativa al ensayo microbiológico , determinación de residuos de medicamentos en los alimentos, como antibióticos y promotores del crecimiento , particularmente carne y miel, descubrimiento de medicamentos y evaluación de la actividad biológica de nuevos compuestos, ingeniería de proteínas en bio sensores [78] y detección de metabolitos tóxicos como las micotoxinas .
Un ejemplo común de un biosensor comercial es el biosensor de glucosa en sangre , que usa la enzima glucosa oxidasa para descomponer la glucosa en sangre. Al hacerlo, primero oxida la glucosa y usa dos electrones para reducir el FAD (un componente de la enzima) a FADH2. Este, a su vez, es oxidado por el electrodo en varios pasos. La corriente resultante es una medida de la concentración de glucosa. En este caso, el electrodo es el transductor y la enzima es el componente biológicamente activo.
Un canario en una jaula , tal como lo usan los mineros para advertir sobre el gas, podría considerarse un biosensor. Muchas de las aplicaciones de biosensores actuales son similares, ya que utilizan organismos que responden a sustancias tóxicas en concentraciones mucho más bajas que las que los humanos pueden detectar para advertir de su presencia. Estos dispositivos se pueden utilizar en la vigilancia medioambiental [77], la detección de gases traza y en instalaciones de tratamiento de agua.
Muchos biosensores ópticos se basan en el fenómeno de las técnicas de resonancia de plasmón de superficie (SPR). [79] [80] Esto utiliza una propiedad de y otros materiales; específicamente que una fina capa de oro sobre una superficie de vidrio de alto índice de refracción puede absorber la luz láser, produciendo ondas de electrones (plasmones superficiales) en la superficie del oro. Esto ocurre solo en un ángulo y una longitud de onda específicos de la luz incidente y depende en gran medida de la superficie del oro, de modo que la unión de un analito objetivo a un receptor en la superficie del oro produce una señal medible.
Los sensores de resonancia de plasmón de superficie funcionan utilizando un chip sensor que consiste en un casete de plástico que sostiene una placa de vidrio, uno de cuyos lados está recubierto con una capa microscópica de oro. Este lado contacta con el aparato de detección óptica del instrumento. Luego, el lado opuesto se pone en contacto con un sistema de flujo de microfluidos. El contacto con el sistema de flujo crea canales a través de los cuales se pueden pasar los reactivos en solución. Este lado del chip sensor de vidrio se puede modificar de varias formas para permitir una fácil unión de las moléculas de interés. Normalmente está recubierto de carboximetil dextrano o un compuesto similar.
El índice de refracción en el lado de flujo de la superficie del chip tiene una influencia directa sobre el comportamiento de la luz reflejada en el lado dorado. La unión al lado de flujo del chip tiene un efecto sobre el índice de refracción y, de esta manera, las interacciones biológicas se pueden medir con un alto grado de sensibilidad con algún tipo de energía. El índice de refracción del medio cerca de la superficie cambia cuando las biomoléculas se adhieren a la superficie, y el ángulo SPR varía en función de este cambio.
La luz de una longitud de onda fija se refleja en el lado dorado del chip en el ángulo de reflexión interna total y se detecta dentro del instrumento. El ángulo de la luz incidente se varía para hacer coincidir la velocidad de propagación de la onda evanescente con la velocidad de propagación de los plasmones superficiales. [81] Esto induce a la onda evanescente a penetrar a través de la placa de vidrio ya cierta distancia en el líquido que fluye sobre la superficie.
Otros biosensores ópticos se basan principalmente en cambios en la absorbancia o fluorescencia de un compuesto indicador apropiado y no necesitan una geometría de reflexión interna total. Por ejemplo, se ha fabricado un prototipo de dispositivo totalmente operativo que detecta caseína en la leche. El dispositivo se basa en detectar cambios en la absorción de una capa de oro. [82] Una herramienta de investigación ampliamente utilizada, el microarreglo, también puede considerarse un biosensor.
Los biosensores biológicos a menudo incorporan una forma genéticamente modificada de una proteína o enzima nativa. La proteína está configurada para detectar un analito específico y la señal resultante es leída por un instrumento de detección como un fluorómetro o luminómetro. Un ejemplo de un biosensor desarrollado recientemente es uno para detectar la concentración citosólica del analito cAMP (monofosfato de adenosina cíclico), un segundo mensajero involucrado en la señalización celular desencadenada por ligandos que interactúan con receptores en la membrana celular. [83] Se han creado sistemas similares para estudiar las respuestas celulares a ligandos nativos o xenobióticos (toxinas o inhibidores de moléculas pequeñas). Dichos "ensayos" se utilizan comúnmente en el desarrollo de descubrimiento de fármacos por compañías farmacéuticas y de biotecnología. La mayoría de los ensayos de AMPc en uso actual requieren la lisis de las células antes de la medición de AMPc. Se puede usar un biosensor de células vivas para cAMP en células no lisadas con la ventaja adicional de múltiples lecturas para estudiar la cinética de la respuesta del receptor.
Los nanobiosensores utilizan una sonda biorreceptora inmovilizada que es selectiva para las moléculas de analito diana. Los nanomateriales son sensores químicos y biológicos exquisitamente sensibles. Los materiales a nanoescala demuestran propiedades únicas. Su gran área de superficie a relación de volumen puede lograr reacciones rápidas y de bajo costo, utilizando una variedad de diseños. [84]
Se han comercializado otros biosensores de ondas evanescentes utilizando guías de ondas en las que la constante de propagación a través de la guía de ondas cambia por la absorción de moléculas en la superficie de la guía de ondas. Un ejemplo, la interferometría de polarización dual utiliza una guía de ondas enterrada como referencia contra la cual se mide el cambio en la constante de propagación. Otras configuraciones, como Mach-Zehnder, tienen brazos de referencia definidos litográficamente sobre un sustrato. Se pueden lograr niveles más altos de integración usando geometrías de resonador donde la frecuencia de resonancia de un resonador de anillo cambia cuando se absorben moléculas. [85] [86]
Recientemente, se han aplicado matrices de muchas moléculas detectoras diferentes en los llamados dispositivos de nariz electrónicos , donde el patrón de respuesta de los detectores se usa para tomar huellas dactilares de una sustancia. [87] En el detector de olores Wasp Hound , el elemento mecánico es una cámara de video y el elemento biológico son cinco avispas parásitas que han sido acondicionadas para enjambrar en respuesta a la presencia de una sustancia química específica. [88] Sin embargo, las narices electrónicas comerciales actuales no utilizan elementos biológicos.
Monitoreo de glucosa
Los monitores de glucosa disponibles comercialmente se basan en la detección amperométrica de glucosa por medio de glucosa oxidasa , que oxida la glucosa produciendo peróxido de hidrógeno que es detectado por el electrodo. Para superar la limitación de los sensores amperométricos, está presente una serie de investigaciones sobre nuevos métodos de detección, como los biosensores fluorescentes de glucosa . [89]
Sensor de imágenes de reflectancia interferométrica
El sensor de imágenes de reflectancia interferométrica (IRIS) se basa en los principios de interferencia óptica y consta de un sustrato de óxido de silicio-silicio, óptica estándar y LED coherentes de baja potencia. Cuando la luz se ilumina a través de un objetivo de bajo aumento sobre el sustrato de óxido de silicio-silicio en capas, se produce una firma interferométrica. A medida que la biomasa, que tiene un índice de refracción similar al del óxido de silicio, se acumula en la superficie del sustrato, se produce un cambio en la firma interferométrica y el cambio puede correlacionarse con una masa cuantificable. Daaboul y col. usó IRIS para producir una sensibilidad sin etiqueta de aproximadamente 19 ng / mL. [90] Ahn y col. mejoró la sensibilidad de IRIS a través de una técnica de marcado masivo. [91]
Desde su publicación inicial, IRIS se ha adaptado para realizar diversas funciones. En primer lugar, IRIS integró una capacidad de formación de imágenes de fluorescencia en el instrumento de formación de imágenes interferométricas como una forma potencial de abordar la variabilidad del microarray de proteínas de fluorescencia. [92] Brevemente, la variación en los microarrays de fluorescencia se deriva principalmente de la inmovilización inconsistente de proteínas en las superficies y puede causar diagnósticos erróneos en los microarrays de alergia. [93] Para corregir cualquier variación en la inmovilización de proteínas, los datos adquiridos en la modalidad de fluorescencia se normalizan luego mediante los datos adquiridos en la modalidad sin marcaje. [93] IRIS también se ha adaptado para realizar el recuento de nanopartículas individuales simplemente cambiando el objetivo de aumento bajo utilizado para la cuantificación de biomasa sin etiqueta a un aumento objetivo más alto. [94] [95] Esta modalidad permite la discriminación de tamaño en muestras biológicas humanas complejas. Monroe y col. utilizó IRIS para cuantificar los niveles de proteína añadidos a la sangre entera y el suero humanos y determinó la sensibilización a alérgenos en muestras de sangre humana caracterizadas utilizando procesamiento de muestra cero. [96] Otros usos prácticos de este dispositivo incluyen la detección de virus y patógenos. [97]
Análisis de alimentos
Existen varias aplicaciones de los biosensores en el análisis de alimentos. En la industria alimentaria, las ópticas recubiertas con anticuerpos se utilizan comúnmente para detectar patógenos y toxinas alimentarias. Comúnmente, el sistema de luz en estos biosensores es la fluorescencia, ya que este tipo de medición óptica puede amplificar en gran medida la señal.
Se ha desarrollado una gama de ensayos de unión a ligandos e inmuno para la detección y medición de moléculas pequeñas como vitaminas solubles en agua y contaminantes químicos ( residuos de fármacos ) como sulfonamidas y beta-agonistas para su uso en sistemas de sensores basados en SPR , a menudo adaptado de ELISA existente u otro ensayo inmunológico. Estos son de uso generalizado en la industria alimentaria.
Biosensores de ADN
El ADN puede ser el analito de un biosensor, siendo detectado por medios específicos, pero también puede usarse como parte de un biosensor o, teóricamente, incluso como un biosensor completo.
Existen muchas técnicas para detectar el ADN, que suele ser un medio para detectar organismos que tienen ese ADN en particular. Las secuencias de ADN también pueden usarse como se describió anteriormente. Pero existen enfoques más avanzados, en los que el ADN se puede sintetizar para mantener las enzimas en un gel biológico y estable. [98] Otras aplicaciones son el diseño de aptámeros, secuencias de ADN que tienen una forma específica para unirse a una molécula deseada. Los procesos más innovadores utilizan origami de ADN para esto, creando secuencias que se pliegan en una estructura predecible que es útil para la detección. [99] [100]
Biosensores microbianos
Los biosensores microbianos aprovechan la respuesta de las bacterias a una sustancia determinada. Por ejemplo, el arsénico se puede detectar utilizando el operón ars que se encuentra en varios taxones bacterianos. [101]
Biosensores de ozono
Debido a que el ozono filtra la radiación ultravioleta dañina, el descubrimiento de agujeros en la capa de ozono de la atmósfera terrestre ha generado preocupación sobre cuánta luz ultravioleta llega a la superficie terrestre. De particular preocupación son las cuestiones de qué tan profundo penetra la radiación ultravioleta en el agua de mar y cómo afecta a los organismos marinos , especialmente el plancton (microorganismos flotantes) y los virus que atacan al plancton. El plancton forma la base de las cadenas alimentarias marinas y se cree que afecta la temperatura y el clima de nuestro planeta mediante la absorción de CO 2 para la fotosíntesis.
Deneb Karentz, investigador del Laboratorio de Radiobiología y Salud Ambiental ( Universidad de California, San Francisco ) ha ideado un método simple para medir la penetración y la intensidad de los rayos ultravioleta. Trabajando en el Océano Antártico, sumergió a varias profundidades en bolsas de plástico delgadas que contenían cepas especiales de E. coli que son casi totalmente incapaces de reparar el daño de la radiación ultravioleta en su ADN. Las tasas de muerte bacteriana en estas bolsas se compararon con las tasas de las bolsas de control no expuestas del mismo organismo. Los "biosensores" bacterianos revelaron un daño ultravioleta significativo y constante a profundidades de 10 my frecuentemente a 20 y 30 m. Karentz planea estudios adicionales sobre cómo los rayos ultravioleta pueden afectar las floraciones estacionales de plancton (brotes de crecimiento) en los océanos. [102]
Biosensores de células cancerosas metastásicas
La metástasis es la propagación del cáncer de una parte del cuerpo a otra a través del sistema circulatorio o linfático. [103] A diferencia de las pruebas de imágenes radiológicas (mamografías), que envían formas de energía (rayos X, campos magnéticos, etc.) a través del cuerpo para tomar solo imágenes del interior, los biosensores tienen el potencial de probar directamente el poder maligno del tumor. La combinación de un elemento biológico y detector permite un requerimiento de muestra pequeño, un diseño compacto, señales rápidas, detección rápida, alta selectividad y alta sensibilidad para el analito que se está estudiando. En comparación con las pruebas de imágenes radiológicas habituales, los biosensores tienen la ventaja no solo de descubrir hasta qué punto se ha propagado el cáncer y comprobar si el tratamiento es eficaz, sino que también son formas más económicas y eficientes (en tiempo, coste y productividad) de evaluar la metastaticidad en las primeras etapas de la enfermedad. cáncer.
Los investigadores en ingeniería biológica han creado biosensores oncológicos para el cáncer de mama. [104] El cáncer de mama es el principal cáncer común entre las mujeres en todo el mundo. [105] Un ejemplo sería una microbalanza de transferrina-cristal de cuarzo (QCM). Como biosensor, las microbalanzas de cristal de cuarzo producen oscilaciones en la frecuencia de la onda estacionaria del cristal a partir de un potencial alterno para detectar cambios de masa de nanogramos. Estos biosensores están diseñados específicamente para interactuar y tienen una alta selectividad por los receptores en las superficies celulares (cancerosas y normales). Idealmente, esto proporciona una detección cuantitativa de células con este receptor por área de superficie en lugar de una detección de imagen cualitativa proporcionada por mamografías.
Seda Atay, investigadora de biotecnología de la Universidad de Hacettepe, observó experimentalmente esta especificidad y selectividad entre células mamarias QCM y MDA-MB 231 , células MCF 7 y células MDA-MB 231 hambrientas in vitro. [104] Con otros investigadores, ideó un método para lavar estas diferentes células metastásicas niveladas sobre los sensores para medir los cambios de masa debidos a diferentes cantidades de receptores de transferrina. En particular, el poder metastásico de las células de cáncer de mama se puede determinar mediante microbalanzas de cristal de cuarzo con nanopartículas y transferrina que potencialmente se unirían a los receptores de transferrina en las superficies de las células cancerosas. Existe una selectividad muy alta para los receptores de transferrina porque se sobreexpresan en las células cancerosas. Si las células tienen una alta expresión de receptores de transferrina, lo que muestra su alto poder metastásico, tienen mayor afinidad y se unen más al QCM que mide el aumento de masa. Dependiendo de la magnitud del cambio de masa de nanogramos, se puede determinar el poder metastásico.
Además, en los últimos años se han centrado importantes atenciones en la detección de biomarcadores de cáncer de pulmón sin biopsia. En este sentido, los biosensores son herramientas muy atractivas y aplicables para proporcionar detecciones rápidas, sensibles, específicas, estables, rentables y no invasivas para el diagnóstico temprano del cáncer de pulmón. Por tanto, biosensores de cáncer que consisten en moléculas de biorreconocimiento específicas tales como anticuerpos, sondas de ácido nucleico complementarias u otras biomoléculas inmovilizadas en la superficie de un transductor. Las moléculas de biorreconocimiento interactúan específicamente con los biomarcadores (dianas) y el transductor convierte las respuestas biológicas generadas en una señal analítica medible. Dependiendo del tipo de respuesta biológica, se utilizan varios transductores en la fabricación de biosensores de cáncer, como transductores electroquímicos, ópticos y de masa. [106]
Ver también
- Papel bioactivo
- Bioelectrónica
- Biointerfaz
- Transistor de efecto de campo de ADN
- Interferometría de polarización dual
- Biosuperficies electroconmutables
- Electroquimioluminiscencia
- Microbiología de impedancia
- Sondas de lantánidos
- Microfisiometria
- Resonancia de plasmón superficial multiparamétrico
- Plasmon
- Sensores de moléculas pequeñas
- Resonancia de plasmones superficiales
- Bio-FET
- Nanoporo
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enlaces externos
- Que son los biosensores
- Arañando la superficie de los biosensores : un Instant Insight que analiza cómo la química de la superficie permite que los biosensores de silicio poroso cumplan su promesa de la Royal Society of Chemistry