Modelos animales de depresión

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Los modelos animales de depresión son herramientas de investigación que se utilizan para investigar la depresión y la acción de los antidepresivos como una simulación para investigar la sintomatología y fisiopatología de la enfermedad depresiva o se utilizan para detectar nuevos antidepresivos .

Introducción

Depresión

El trastorno depresivo mayor , también llamado "depresión clínica" o, a menudo, simplemente "depresión", es un síndrome psiquiátrico común, duradero y diverso que afecta significativamente los pensamientos, el comportamiento, los sentimientos y la sensación de bienestar de una persona. Síntomasincluyen mal humor y aversión a la actividad. Las personas deprimidas también pueden sentirse tristes, ansiosas, vacías, desesperadas, preocupadas, indefensas, inútiles, culpables, irritables, heridas o inquietas. Pueden perder interés en actividades que alguna vez fueron placenteras, experimentar pérdida de apetito o comer en exceso, tener problemas para concentrarse, recordar detalles o tomar decisiones, y pueden contemplar o intentar suicidarse. También pueden presentarse insomnio, sueño excesivo, fatiga, pérdida de energía o molestias, dolores o problemas digestivos resistentes al tratamiento. ^[1]

Aproximadamente una de cada seis personas en los EE. UU. Sucumbirá a la depresión en algún momento de su vida, ^[2] y según la Organización Mundial de la Salud , se proyecta que la depresión alcanzará el segundo lugar como principal contribuyente a la carga mundial de enfermedad para el año 2020. ^[3] Los efectos de los fármacos antidepresivos actuales a menudo se retrasan significativamente, y las mejoras comienzan alrededor de 3 a 6 semanas después de iniciado el tratamiento. A pesar del éxito clínico de muchos fármacos antidepresivos, como los antidepresivos tricíclicos (ATC), los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los inhibidores de la recaptación de serotonina(SRI), los síntomas de muchas personas no se alivian adecuadamente con medicación sola, y se pueden recomendar otros métodos de tratamiento. ^[4]

Modelado de la depresión en animales

Es difícil desarrollar un modelo animal que reproduzca perfectamente los síntomas de la depresión en los pacientes. Muchos animales carecen de timidez , autorreflexión y consideración; Además, los rasgos distintivos del trastorno, como el estado de ánimo deprimido, la baja autoestima o la tendencia al suicidio, son difícilmente accesibles en los no humanos. Sin embargo, la depresión, como otros trastornos mentales , consta de endofenotipos ^[5] que pueden reproducirse de forma independiente y evaluarse en animales. Un modelo animal ideal ofrece la oportunidad de comprender las características moleculares , genéticas y epigenéticas.factores que pueden conducir a la depresión. Mediante el uso de modelos animales, se pueden examinar las alteraciones moleculares subyacentes y la relación causal entre las alteraciones genéticas o ambientales y la depresión, lo que permitiría comprender mejor la patología de la depresión. Además, los modelos animales de depresión son indispensables para identificar nuevas terapias para la depresión.

Endofenotipos en modelo animal de depresión

Se han descrito los siguientes endofenotipos : ^[5]

• Anhedonia : la pérdida de interés es un síntoma central de la depresión. La anhedonia en roedores puede evaluarse porpreferencia de sacarosa o por autoestimulación intracraneal .
• Desesperación conductual : la desesperación conductualse puede evaluar con pruebas como la prueba de natación forzada o la prueba de suspensión de la cola .
• Cambios en el apetito o aumento de peso : la depresión a menudo se asocia con cambios en el apetito o aumento de peso, que se mide fácilmente en roedores.
• Neuroanatomía : los sujetos deprimidos muestran una disminución del volumen del hipocampo y los roedores expuestos a estrés crónico o un exceso de glucocorticoides muestran signos similares de pérdida de neuronas en el hipocampo y atrofia dendrítica .
• Alteraciones neuroendocrinas : las alteraciones del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) son uno de los síntomas más consistentes en la depresión mayor. La funcionalidad de la HPA se puede evaluar mediante la prueba de supresión con dexametasona .
• Alteraciones en la arquitectura del sueño : las alteraciones en el ritmo circadiano y especialmente en la arquitectura del sueño se observan a menudo en personas deprimidas. En roedores , es accesible mediante electroencefalografía (EEG).
• Comportamiento relacionado con la ansiedad : la ansiedad es un síntoma de alta prevalencia en la depresión. Por lo tanto, los modelos animales de depresión a menudo muestran un comportamiento relacionado con la ansiedad alterado.

Criterios para modelos animales válidos de depresión

Un modelo animal apropiado de depresión humana debe cumplir los siguientes criterios tanto como sea posible: fuertes similitudes fenomenológicas y fisiopatología similar (validez aparente), etiología comparable (validez de constructo) y tratamiento común (validez predictiva). ^{[6] [7] [8]} Nuevamente, la depresión es un trastorno heterogéneo y sus muchos síntomas son difíciles de producir en el laboratorio.animales. Por lo tanto, la pregunta sigue siendo si podemos saber que el animal está "deprimido". En realidad, pocos modelos de depresión se ajustan completamente a estos criterios de validación, y la mayoría de los modelos que se utilizan actualmente se basan en acciones de antidepresivos conocidos o en respuestas al estrés . No es necesario que un modelo animal "ideal" de depresión muestre todas las anomalías de los comportamientos relacionados con la depresión, así como no todos los pacientes manifiestan todos los posibles síntomas de depresión.

Pruebas de detección de antidepresivos

Las pruebas de detección de antidepresivos, a diferencia de los modelos que pueden definirse como un [organismo] o un estado particular de un organismo que reproduce aspectos de la patología humana , proporcionan solo una medida conductual o fisiológica de punto final diseñada para evaluar el efecto de la genética , manipulación farmacológica o ambiental .

Basado en la desesperación

Prueba de natación forzada

• Prueba de natación forzada : ^[9] La prueba de natación forzada (FST) se basa en la observación de que los animales desarrollan una postura inmóvil en un cilindro ineludiblelleno de agua. En esta prueba, la inmovilidad se interpreta como una estrategia pasiva de afrontamiento del estrés o un comportamiento similar a la depresión (desesperación conductual). Después de la administración de antidepresivos, los animales realizarán activamente comportamientos dirigidos al escape con una duración más prolongada que los animales contratamientocon solución salina de control. FST es la herramienta más utilizada en la investigación de la depresión, más específicamente como prueba de detección de antidepresivos agudos .

Las ventajas de FST son que es de bajo costo y es una herramienta rápida y confiable, fácil de manejar y ha demostrado su confiabilidad en todos los laboratorios , para probar actividades potenciales de antidepresivos con una fuerte validez predictiva. Además, permite la detección rápida de un gran número de fármacos. Las principales desventajas de FST son que tiene una validez de constructo y de apariencia deficiente. La prueba es sensible solo al tratamiento agudo y su validez para antidepresivos no monoamínicos es incierta.

Prueba de suspensión de la cola

• Prueba de suspensión de la cola : ^[10] La TST, también conocida como prueba de suspensión de la cola, comparte unabase teórica comúny una medida de comportamiento con la FST. En el TST, los ratones se suspenden por sus colas usando cinta adhesiva a una barra horizontal durante un cierto par de minutos, y se registra el tiempo de inmovilidad. Por lo general, los roedores suspendidos realizan comportamientos de escape inmediato, seguidos de una postura inmóvil. Sise administran antidepresivos antes de la prueba, los sujetos participarán en conductas dirigidas al escape durante períodos de tiempo más prolongados que después del tratamiento con solución salina, mostrando una disminución en la duración de la inmovilidad.

Una de las principales ventajas del TST es que es sencillo y económico. Una gran desventaja de la TST es que está restringida a ratones y limitada a cepas que no tienden a trepar por la cola. Además, al igual que la FST, la PT es sensible únicamente al tratamiento agudo y su validez para los antidepresivos no monoamínicos es incierta.

Basado en recompensas

• Preferencia de sacarosa : ^[11] Los roedores nacen con interés en alimentos o soluciones dulces. La preferencia reducida por la solución dulce en la prueba de preferencia de sacarosa representa anhedonia , mientras que esta reducción puede revertirse mediante el tratamiento con antidepresivos crónicos . Esta prueba puede medir el estado afectivo y la motivación de los roedores sujetos ; sin embargo, se necesita una mayor validación para trabajar como modelo de depresión.
• Autoestimulación intracraneal : ^[11] La autoestimulación intracraneal (ICSS) se puede utilizar en roedores para comprender cómo las drogas afectan la función del sistema de recompensa cerebral . En este paradigma , en el que se entrena al animal para que haga girar una rueda para recibir una corriente a través de electrodos implantados en su propio cerebro para recompensar al hipotalámico.estímulo. ICSS comparte una base teórica común con la preferencia de sacarosa. La menor preferencia por la cognición de recompensa por la autoestimulación representa una pérdida de interés, fatiga y una pérdida de energía durante los episodios depresivos, mientras que esta reducción puede revertirse mediante el tratamiento con antidepresivos. Al igual que la prueba de preferencia de sacarosa, el ICSS puede medir el estado afectivo y la motivación de los roedores sujetos, y nuevamente, se necesita una mayor validación para funcionar como un modelo de depresión.

Campo abierto

Basado en ansiedad

• Hipofagia inducida por la novedad : ^{[12] La} hipofagia , uno de los síntomas de ansiedad en los roedores, se define como la reducción de la alimentación en respuesta a la novedad, y puede ser provocada por varias características novedosas del entorno, incluidos nuevos alimentos, nuevos entornos de prueba. y nuevos recipientes para alimentos. La hipofagia inducida por novedad (NIH) es una prueba desarrollada muy recientemente, que mide la latencia y el consumo de alimentos en un entorno nuevo y desconocido. La prueba refleja más bien los efectos ansiolíticos de los antidepresivos y la respuesta se observa solo después del tratamiento crónico con antidepresivos en lugar de agudo.

Laberinto plus elevado

• Campo abierto : ^[13] Los roedores tienden a evitar las áreas muy iluminadas y esta evitación se interpreta como un síntoma de ansiedad. El campo abierto es un recinto brillante y durante la prueba los roedores se colocan en esta arena, por lo que se ven obligados a interactuar con un entorno nuevo y brillante. El movimiento del sujeto experimental se registrará en distancia y trayectoria.
• Laberinto positivo elevado : ^[13] Para la prueba del laberinto positivo elevado, los roedores se colocan en la intersección de los cuatro brazos del laberinto (dos abiertos, dos cerrados), frente a un brazo abierto. Se registra el número de entradas y el tiempo empleado en cada brazo y se obtienen resultados válidos en una única sesión de prueba de 5 minutos. Un aumento en el tiempo con el brazo abierto es un índice del comportamiento ansiolítico de los roedores.

Caja oscura / clara

• Caja oscura / clara : ^[13] La prueba de caja oscura / clara también se basa en la aversión innata de los roedores a las áreas iluminadas con mucha luz y en el comportamiento exploratorio espontáneo de los animales. Una situación de conflicto natural ocurre cuando un animal se expone a un entorno desconocido oa objetos nuevos. El conflicto está entre la tendencia a explorar y la tendencia inicial a evitar lo desconocido. La actividad exploratoria refleja el resultado combinado de estas tendencias en situaciones novedosas. El aparato de prueba de la caja oscura / clara consta de un compartimento oscuro y un compartimento iluminado. Los aumentos de comportamiento inducidos por fármacos en la parte blanca de una caja de dos compartimentos se sugieren como un índice de actividad ansiolítica.
• La prueba de campo abierto, la prueba de laberinto elevado y la prueba de caja oscura / clara pueden funcionar como una pantalla antidepresiva al medir el comportamiento relacionado con la ansiedad como un endofenotipo acompañante de depresión. Se sabe que la administración de algunos antidepresivos provocará una disminución del comportamiento en estas pruebas al igual que los ansiolíticos. Sin embargo, no se pudo detectar la respuesta a algunos antidepresivos. Además, cada una de estas pruebas tiene sus propios problemas. Es difícil diferenciar la disminución de la evitación relacionada con la ansiedad del aumento de la búsqueda de novedades en estas pruebas.

Modelos de estrés

Ciertos tipos de depresión humana son precipitados por eventos estresantes de la vida, y las personas vulnerables que experimentan estos factores estresantes pueden desarrollar depresión clínica. En consecuencia, la mayoría de los modelos animales de depresión se basan en la exposición a varios tipos de estresores agudos o crónicos.

Modelos de estrés para adultos

• Desamparo aprendido : ^{[14] [15] [16] [17] [18]} El modelo de desamparo aprendido (LH), uno de los modelos animales bien validados, es el mejor replicado. La razón es que la exposición a eventos de la vida incontrolables y estresantes hace que las personas sientan que están perdiendo el control, y esto a veces conduce a comportamientos depresivos. El modelo se basa en la observación de que los animales también desarrollan déficits de escape , cognitivos y recompensados.comportamientos cuando han sido sometidos a repetidos choques inevitables e incontrolables. La LH se induce en un día o durante varios días de estrés ineludible repetido mediante el tratamiento del choque de la cola o del pie en cajas de lanzadera. El comportamiento indefenso se evalúa analizando el desempeño en una prueba de escape activa, como la latencia para presionar una palanca o cruzar una puerta.

Una ventaja de la LH es que los resultados cognitivos y conductuales parecen estar correlacionados, lo que ayuda a comprender la sintomatología depresiva en los seres humanos. Además, este modelo también se puede usar generalmente para medir el rendimiento de escape de ratones con diferentes mutaciones, en las que los genes diana de la depresión pueden afectar la vulnerabilidad a desarrollar un estado depresivo. Estas excelentes validez aparente y predictiva hacen de la LH un modelo interesante para explorar la fisiopatología de la depresión. La mayor desventaja de la LH es que requiere factores estresantes muy fuertes para inducir los fenotipos conductuales, lo que plantea problemas éticos. Además, la mayoría de los síntomas no persisten lo suficiente tras el cese del shock incontrolable.

• Estrés leve crónico : ^{[19] [20] [21] [22]} El modelo de estrés leve crónico (CMS) es probablemente el modelo animal de depresión más válido. Su objetivo es modelar un estado depresivo crónico que se desarrolla gradualmente con el tiempo en respuesta al estrés, y puede proporcionar una inducción más natural. El CMS implica la exposición de los animales a una serie de factores estresantes leves e impredecibles (períodos de privación de alimentos y agua, pequeñas reducciones de temperatura, cambios de compañeros de jaula y otras manipulaciones similares individualmente inocuas) durante al menos 2 semanas. Se ha informado que el modelo da como resultado cambios duraderos de comportamiento, neuroquímicos , neuroinmunes y neuroendocrinológicos.variables que se asemejan a las funciones de recompensa, incluida la disminución de la autoestimulación intracraneal, que refleja la anhedonia que se revierte con el tratamiento antidepresivo crónico pero no agudo. Es de destacar que este modelo de CMS se puede utilizar para detectar y probar compuestos antidepresivos potenciales y para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento. ^[23]

Las ventajas de este modelo son su buena validez predictiva (los cambios de comportamiento se revierten con el tratamiento crónico con una amplia variedad de antidepresivos), la validez aparente (se han reproducido casi todos los síntomas demostrables de depresión) y la validez de constructo (la CMS provoca una disminución generalizada en capacidad de respuesta a las recompensas). Sin embargo, existe una dificultad práctica común en la realización de experimentos CMS, que requieren mucha mano de obra, requieren espacio y son de larga duración. Además, el procedimiento puede ser difícil de establecer y los datos difícilmente se pueden replicar.

• Estrés por derrota social : ^{[24] [25] [26] [27]} El estrés por derrota social (SDS) es un factor crónico y recurrente en la vida de prácticamente todas las especies animales superiores. Los seres humanos que experimentan la derrota social muestran un aumento de los síntomas de depresión, soledad , ansiedad, aislamiento social y pérdida de la autoestima . Dado que la mayoría de los estímulos de estrés en los seres humanos que conducen a la psico patológicos cambios son de naturaleza social, modelo SDS han ganado cada vez más atención, ya que podría hacer útil para estudiar ciertas endofenotipos de la depresión. Durante el período de estrés, el roedor macho se introducirá en un territorio diferente.de otros machos coespecíficos por cada día como intruso, que provocan que sea investigado, atacado y derrotado por los vecinos. Los consiguientes cambios de comportamiento en el sujeto causados ​​por SDS, como la disminución de la interacción social o la falta de interés, son similares a algunas partes de la depresión humana, y el tratamiento conductual y los antidepresivos pueden revertir estos cambios en el modelo de SDS.

Al igual que el CMS, el SDS tiene una buena validez predictiva (los cambios de comportamiento se revierten con un tratamiento crónico con una amplia variedad de antidepresivos), validez aparente (se han reproducido muchos síntomas de depresión) y validez de constructo (que provoca una disminución generalizada de la capacidad de respuesta a las recompensas) y da otra validez de que sólo la administración crónica pero no aguda de antidepresivos puede revertir la aversión social. Una desventaja del modelo SDS es la larga duración. Para aplicar el modelo SDS para estudiar la depresión humana, el período de la misma debe durar al menos 20 días, de lo contrario, solo se podrían inducir síntomas de ansiedad. Cabe señalar que solo se pueden utilizar roedores machos para este modelo, ya que las hembras no luchan entre sí en una confrontación entre residentes e intrusos.

Modelos de estrés en la vida temprana

Las experiencias adversas tempranas , como los sucesos traumáticos de la vida en la infancia, aumentan la sensibilidad a los efectos del estrés más adelante en la vida e influyen en la vulnerabilidad individual a la depresión. ^[28] Los modelos animales adecuados podrían proporcionar una base para comprender los posibles mecanismos de los factores ambientales y de desarrollo de las diferencias individuales en la reactividad al estrés y la vulnerabilidad a los trastornos. Los modelos de estrés en la vida temprana involucran estrés prenatal, manejo postnatal temprano y separación materna . Se ha demostrado que todos estos tratamientos producen efectos significativos que duran hasta la edad adulta.

• Privación materna : ^[29] El modelo de privación materna es el modelo de estrés en la vida temprana más utilizado. Este modelo manipula la separación materna de la privación temprana de la vida, en la que las crías se separan de la madre durante 1 a 24 h por día durante las dos primeras semanas posnatales. La separación materna da como resultado un aumento de los comportamientos similares a la ansiedad y la depresión y una mayor respuesta de HPA en la edad adulta.

Otros modelos

• Bulbectomía olfatoria : ^[30] La bulbectomía olfatoria en roedores da como resultado una alteración del eje límbico - hipotalámico con la consecuencia de cambios conductuales, neuroquímicos, neuroendocrinos y neuroinmunitarios, de los cuales muchos se asemejan a los cambios observados en pacientes deprimidos. Todavía no está claro cómo la bulbectomía en animales se relaciona realmente con la depresión en humanos. Puede ser simplemente el resultado de una alta intensidad de enfermedades crónicas.estresante causado por la privación sensorial crónica. Este modelo muestra una alta validez predictiva ya que imita el inicio lento de la acción antidepresiva reportada en estudios clínicos, respondiendo al tratamiento antidepresivo crónico pero no subcrónico sin respuesta a otros fármacos. Vale la pena mencionar que, a diferencia de los modelos relacionados con el estrés, la rata en el modelo de lesión representa un, hipo agitado serotoninérgica fenotipo relacionada con la depresión, en lugar de una depresión retardada .
• Abstinencia de psicoestimulantes (anfetamina, cocaína) : ^[31] En los seres humanos, la abstinencia de psicoestimulantes crónicos genera síntomas que tienen fuertes paralelismos conductuales y fisiológicos con la depresión. Por lo tanto, el examen de los efectos conductuales de la abstinencia de fármacos en roedores puede proporcionar información sobre los mecanismos neurobiológicos subyacentes y ayudar en el desarrollo de modelos animales de depresión que sean sensibles a los agentes antidepresivos. Después de la abstinencia de drogas como la anfetamina o la cocaína , los roedores muestran cambios de comportamiento que son muy similares a algunos aspectos de la depresión en los seres humanos, como la anhedonia , y comportamientos opuestos a los observados después del tratamiento conmedicamentos antidepresivos .
• Ratones ingeniería genética : ^{[32] [33] [34]} Sólo unos generados mutantes líneas pueden ser considerados como modelos de depresión, por ejemplo,? 2A adrenérgico receptor knockout ratones, receptor de glucocorticoides heterocigotos ratones, y cAMP respuesta ratones que sobreexpresan la proteína elemento de unión.
• Genética avanzada : ^[35] La genética avanzada permite identificar genes relevantes sin ningún conocimiento previo de la genética del fenotipo. Las pantallas de mutagénesis aleatorias a gran escala , como ENU , han dado como resultado una gran cantidad de mutantes que muestran depresión o comportamiento similar a los antidepresivos.

Ver también

• Pruebas en animales
• Comités institucionales de uso y cuidado de animales
• El pozo de la desesperación , un aparato utilizado para modelos animales de depresión clínica.

Referencias

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2. Kessler, Ronald C .; Berglund, Patricia; Demler, Olga; Jin, Robert; Merikangas, Kathleen R .; Walters, Ellen E. (1 de junio de 2005). "Prevalencia de por vida y distribuciones por edad de inicio de los trastornos del DSM-IV en la replicación de la encuesta nacional de comorbilidad" (PDF) . Archivos de Psiquiatría General . 62 (6): 593–602. doi : 10.1001 / archpsyc.62.6.593 . ISSN 0003-990X . PMID 15939837 .   
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