La convertasa C3 ( C4bC2b , antes C4b2a ) pertenece a la familia de las serina proteasas y es necesaria en la inmunidad innata como parte del sistema del complemento que eventualmente da lugar a la opsonización de partículas, liberación de péptidos inflamatorios , formación de convertasa C5 y lisis celular.
Convertasa C3 / C5 de la vía del complemento clásico | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.4.21.43 | |||||||
No CAS. | 56626-15-4 | |||||||
Alt. nombres | C 4 2 , C4bC2b (antes C4bC2a ), C3bBb , complemento C.hivin.4.hivin2 , complemento C3 convertasa | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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La convertasa C3 se puede utilizar para referirse a la forma producida en la ruta alternativa (C3bBb) o en las rutas clásica y de lectina (C4bC2b, anteriormente C4b2a). Una vez formadas, ambas C3 convertasas catalizarán la escisión proteolítica de C3 en C3a y C3b (de ahí el nombre "C3-convertasa").
El fragmento más pequeño llamado C3a sirve para aumentar la permeabilidad vascular y promover la extravasación de fagocitos, mientras que el fragmento C3b más grande puede usarse como opsonina o unirse a cualquier tipo de convertasa C3 para formar la convertasa C5 trimolecular para activar C5 para el complejo de ataque a la membrana.
Formación
La formación de convertasa C3 puede ocurrir en tres vías diferentes: la clásica , la lectina y la alternativa .
Vía alternativa
La escisión del complemento C3 por una convertasa flotante, trombina, plasmina o incluso una enzima bacteriana conduce a la formación de fragmentos C3a y C3b . C3b, el fragmento más grande, se une covalentemente a la superficie microbiana oa las moléculas de anticuerpo a través del dominio tioéster en el sitio de activación del complemento. Después de la escisión y la unión a la superficie celular, el fragmento C3b está listo para unirse a una proteína de plasma llamada Factor B . El factor B (un zimógeno ) es escindido por un factor D de serina proteasa plasmática que libera un pequeño fragmento llamado Ba y genera un fragmento más grande llamado Bb que permanece unido a C3b. También los iones Mg2 + son necesarios para formar una convertasa C3 funcional. Por tanto, se forma la C3 convertasa alternativa (C3bBb) y es capaz de escindir C3 a través de su subunidad Bb dimérica. [1] [2]
Dado que las convertasas C3 escinden C3 para producir C3b que luego puede formar una convertasa C3 adicional a través de la vía alternativa, este es un mecanismo potencial de amplificación de la señal en la cascada del complemento que da como resultado la deposición de un gran número de moléculas C3b en la superficie de las partículas activantes. permitiendo la opsonización y la inflamación local aguda. [3]
Vías clásicas y de lectina
La convertasa C3 formada en las rutas clásicas o de lectina está formada por C4b y C2b en su lugar (NB: C2b, el fragmento más grande de la escisión de C2, antes se conocía como C2a). La escisión de C4 y C2 está mediada por serina proteasas. En la ruta clásica, esto es por activación proteolítica secuencial de proteínas dentro del complejo C1 (C1q, C1r, C1s) en respuesta a la unión a CRP o inmunoglobulina, y en la ruta de lectina es impulsada por lectina de unión a manosa y sus serina proteasas asociadas. ( MASP , particularmente MASP2 pero también MASP1 ).
C4 es homólogo a C3 porque contiene un enlace tioéster interno que termina en C4b. Por lo tanto, puede formar enlaces de amida o éster covalentes con la membrana plasmática del patógeno y cualquier anticuerpo asociado, donde luego se comporta como una opsonina. El C2b más grande producido por la hidrólisis de C2 se une al C4b para formar la convertasa C3 clásica, C4b2b (antes llamada C4b2a). [4]
Se liberan los fragmentos más pequeños de proteólisis, C4a y C2a . C4a es una anafilatoxina . [1]
Regulación
- Las convertasas C3 son inestables (vida media de 10 a 20 min); respectivamente, se desactivan por disociación espontánea o por disociación facilitada mediada por los reguladores de las proteínas de activación del complemento, factor de aceleración de la descomposición (DAF), receptor del complemento 1 (CR1), unión de C4b El ensamblaje de proteína y factor H. Convertasa se suprime mediante la escisión proteolítica de C3b (y C4b) mediada por el factor I en presencia de la proteína cofactor de membrana (MCP, CD46), la proteína de unión a C4b, CR1 o un factor de glicoproteína plasmática H. Estos procesos de control negativo son esenciales para la protección del tejido propio. [5]
- Properdin (Factor P) es el único regulador positivo conocido de la activación del complemento que estabiliza la convertasa C3 alternativa (C3bBb). Los individuos con deficiencia de Properdina son sensibles a las infecciones piógenas. La properdina también promueve la asociación de C3b con factor B y por lo tanto inhibe la Factor H escisión mediada de C3b por factor I . [6]
Sin embargo, este mecanismo de retroalimentación positiva puede regularse mediante la unión de la proteína de control, la glicoproteína no proteolítica β1H (factor H), a C3b, lo que evita la asociación del factor B y facilita la desintegración-disociación de Bb en el complejo C3bBb, además de potenciar la inactivación proteolítica de C3b por el inactivador de C3b (C3bINA - endopeptidasa).
El ácido siálico asociado a la membrana promueve la unión de alta afinidad de β1H a C3b sin influir en la afinidad de B por C3b.
El factor de aceleración de la descomposición (DAF) es otro regulador negativo de la convertasa C3. Es una proteína de membrana y regula también la convertasa C5 de la vía clásica y alternativa. DAF protege a las células huésped del daño causado por el complemento autólogo. DAF actúa sobre C2b y Bb y los disocia rápidamente de C4b y C3b, evitando así el ensamblaje de la convertasa C3. [7]
La proteína de unión a C4 (C4BP) interfiere con el ensamblaje de la convertasa C3 unida a la membrana de la vía clásica. C4BP es un cofactor de la enzima C3bINA. La proteína de unión a C4b inhibe la función hemolítica de C4b unido a células. La proteína de unión a C4b y el inactivador de C3b controlan la convertasa C3 de la vía clásica de forma similar a la descrita para el inactivador de β1H y C3b en la vía alternativa. [8]
C3b tiene un sitio de unión diferente para C3bINA, β1H, factor B y propidina. La unión de β1H a C3b aumenta la unión de C3bINA, mientras que la unión del factor B previene la unión de C3bINA y es competitiva con la unión de β1H. [9]
La regulación de la fase de amplificación de la vía alternativa la ejercen múltiples mecanismos:
- Decaimiento intrínseco de la convertasa C3
- Estabilización de la convertasa C3 por correctin
- Desmontaje de esta enzima por la glucoproteína β1H sérica
- Inactivación de C3b
- Protección de la convertasa C3 de la activación de estas proteínas de control proporcionada por las propiedades superficiales de ciertas células y otros activadores de la vía alternativa.
Ubicación en el cromosoma
Los genes que codifican C2, C4 y el factor B están ubicados en el cromosoma 6 entre el locus B de los productos de clase I y el locus D de los productos de clase II en el MHC.
Referencias
- ↑ a b Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S (2010). Inmunología celular y molecular (6ª ed.). Elsevier. ISBN 978-1-4160-3123-9.
- ^ Smith C, Vogel CW, Müller-Eberhard H (1984). "Productos MHC clase III: un estudio microscópico electrónico de las convertasas C3 del complemento humano" . J Exp Med . 159 (1): R324–329. doi : 10.1084 / jem.159.1.324 . PMC 2187187 . PMID 6559206 .
- ^ Pangburn, MK; Schreiber, RD; Müller-Eberhard, HJ (1 de octubre de 1983). "Deposición de C3b durante la activación de la vía alternativa del complemento y el efecto de la deposición en la superficie de activación". La revista de inmunología . 131 (4): 1930-1935. PMID 6225800 .
- ^ Kozlov, L. V; Shibanova, E. D; Zinchenko, A. A (1987). "Formación de convertasa C3 clásica durante la vía alternativa de activación del complemento humano". Biokhimiia (Moscú, Rusia) . 52 (4): 660–6. PMID 3647798 .
- ^ Hourcade D, Holers VM, Atkinson JP (1989). "Los reguladores del grupo de genes de activación del complemento (RCA)". Adv Immunol . Avances en inmunología. 45 : R381–416. doi : 10.1016 / s0065-2776 (08) 60697-5 . ISBN 9780120224456.
- ^ Hourcade D (2006). "El papel de Properdin en el montaje de la vía alternativa C3 Convertases de complemento" . J Biol Chem . 281 (4): R2128–2132. doi : 10.1074 / jbc.m508928200 . PMID 16301317 .
- ^ Fujita T; et al. (1987). "El mecanismo de acción del factor de aceleración de la descomposición (DAF)" . J Exp Med . 166 (5): R1221-1228. doi : 10.1084 / jem.166.5.1221 . PMC 2189641 . PMID 2445886 .
- ^ Gigli I, Fujita T, Nussenzweig V (1979). "Modulación de la convertasa C3 de la vía clásica por proteínas de unión a proteínas plasmáticas C4 e inactivador C3b" . Proc Natl Acad Sci USA . 76 (12): R6596–6600. doi : 10.1073 / pnas.76.12.6596 . PMC 411913 . PMID 293746 .
- ^ Pangburn M, Müller-Eberhard H (1978). "Complemento C3 Convertasa: restricción de la superficie celular del control de β1H y generación de restricción en células tratadas con neuroaminidasa" . Proc Natl Acad Sci USA . 75 (5): R2416–2420. doi : 10.1073 / pnas.75.5.2416 . PMC 392564 . PMID 276881 .
enlaces externos
- Convertasa C3 + en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)