C3a es una de las proteínas formadas por la escisión del componente 3 del complemento ; el otro es C3b . C3a es un residuo 77 anafilatoxina que se une al receptor C3a (C3aR), una clase A G receptor acoplado a proteína . Desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria.
Las moléculas C3a inducen respuestas a través del receptor GPCR C3a. Como otras anafilatoxinas, C3a está regulada por la escisión de su arginina carboxi-terminal, lo que da como resultado una molécula con función inflamatoria reducida (C3a desarginina). [1]
C3a es un efector del sistema de complemento con una gama de funciones, incluyendo células T de activación y supervivencia, [2] la angiogénesis estimulación, [3] la quimiotaxis , mastocitos degranulación, y macrófagos de activación. [4] Se ha demostrado que tiene respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias, su actividad es capaz de contrarrestar los efectos proinflamatorios de C5a . [5]
Estructura
C3a
C3a es una proteína de 77 residuos fuertemente básica y altamente catiónica con una masa molecular de aproximadamente 10 kDa. [6] Los residuos 17-66 están formados por tres hélices antiparalelas y tres enlaces disulfuro, que confieren estabilidad a la proteína. El término N consiste en una cuarta estructura helicoidal flexible, mientras que el término C está desordenado. [7] C3a tiene un proceso regulador y una estructura homóloga al componente del complemento C5a , con el que comparte el 36% de su identidad de secuencia. [1]
Receptor
C3a induce una respuesta inmunológica a través de un receptor acoplado a proteína G de 482 residuos llamado C3aR. El C3aR es estructuralmente homólogo similar al C5aR, pero contiene un dominio extracelular con más de 160 aminoácidos. [8] Se desconocen los sitios de unión específicos para las interacciones entre C3a y C3aR, pero se ha demostrado que la sulfatación de la tirosina 174, uno de los aminoácidos del dominio extracelular, es necesaria para la unión de C3a. [9] También se ha demostrado que el terminal C3aR N no es necesario para la unión del ligando. [10]
Formación
La formación de C3a se produce mediante la activación y escisión del componente 3 del complemento en una reacción catalizada por la C3-convertasa . Hay tres vías de activación, cada una de las cuales conduce a la formación de C3a y C3b , que participa en la opsonización del antígeno. Aparte de la vía alternativa, que está constantemente activa, la formación de C3a se desencadena por una infección patógena.
Camino clásico
La ruta clásica de activación del complemento se inicia cuando el complejo C1 , compuesto por serina proteasas C1r y C1s, reconoce la región Fc de anticuerpos IgM o IgG unidos a un patógeno. C1q media la ruta clásica activando el complejo C1, que escinde C4 y C2 en fragmentos más pequeños (C4a, C4b, C2a y C2b). C4a y C2b forman C4bC2b, también conocida como C3 convertasa. [11]
Vía de la lectina
La vía de la lectina se activa cuando los receptores de reconocimiento de patrones, como la lectina de unión a manano o las ficolinas, reconocen y se unen a patrones moleculares asociados a patógenos en el antígeno, incluidos los azúcares. [12] Estos receptores unidos luego forman un complejo con las serina proteasas asociadas a lectina de unión a manosa (MASP), que tienen una actividad proteolítica similar a la del complejo C1. Los MASP escinden C4 y C2, lo que da como resultado la formación de convertasa C3. [13]
Vía alternativa
La vía alternativa de activación del complemento suele estar siempre activa a niveles bajos en el plasma sanguíneo a través de un proceso llamado tic-over, en el que C3 se hidroliza espontáneamente en su forma activa, C3 (H2O). Esta activación induce un cambio conformacional en el dominio tioéster de C3 (H2O) que le permite unirse a una proteína plasmática llamada Factor B. Este complejo luego es escindido por el Factor D , una serina proteasa, para formar C3b (H2O) Bb, o C3-convertasa en fase fluida. Este complejo tiene la capacidad de catalizar la formación de C3a y C3b después de que se une a la propidina , una proteína globulina, y se estabiliza. [14]
Funciones
Las anafilatoxinas son pequeños péptidos del complemento que inducen respuestas proinflamatorias en los tejidos. C3a se considera principalmente por su papel en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas como anafilatoxina, moderando y activando múltiples vías inflamatorias.
Papel en la inmunidad innata
Las funciones de C3a en la inmunidad innata, al unirse a C3aR, incluyen aumento de la vasodilatación a través de la contracción de las células endoteliales, aumento de la permeabilidad vascular y desgranulación de mastocitos y basófilos de la histamina, inducción de estallido respiratorio y posterior degradación de patógenos por neutrófilos, macrófagos y eosinófilos. y regulación de la migración, adhesión y producción de proteínas de eosinófilos catiónicos. [15] C3a también puede desempeñar un papel en la quimiotaxis de mastocitos y eosinófilos, pero C5a es un quimioatrayente más potente. [dieciséis]
Tradicionalmente se pensaba que cumplía una función estrictamente proinflamatoria, pero investigaciones recientes han demostrado que C3a también puede funcionar contra C5a para cumplir una función antiinflamatoria. Además, la migración y desgranulación de neutrófilos se puede suprimir en presencia de C3a. [5]
Papel en la inmunidad adaptativa
C3a también juega un papel importante en la inmunidad adaptativa, moderando la producción y proliferación de leucocitos. La C3a es capaz de regular la producción de IL-6 y TNF-α en las células B y los monocitos, y se ha demostrado que la C3a humana amortigua la respuesta inmunitaria policlonal mediante la regulación dependiente de la dosis de la producción de moléculas de células B. [17] La señalización de C3aR a lo largo de las vías CD28 y CD40L de las células presentadoras de antígeno también desempeña un papel en la proliferación y diferenciación de las células T. [2] Se ha demostrado que el C3aR es necesario para la generación de células TH1 y regula la expresión de IL-10 de TH1, mientras que la ausencia de C3aR activo en las células dendríticas aumenta la producción de células T reguladoras . También se ha demostrado que la ausencia de C3 disminuye la expresión del receptor de IL-2 en las células T. [17]
Regulación
Regulación de la activación del complemento
Los niveles de complemento están regulados moderando la formación de convertasa y la actividad enzimática. La formación de convertasa C3 está regulada principalmente por los niveles de C3b y C4b activos. El factor I, una serina proteasa activada por cofactores, puede escindir y C3b y C4b, evitando así la formación de convertasa. La actividad de la convertasa C3 también está regulada sin la inactivación de C3b, a través de proteínas de control del complemento , incluidos factores de aceleración de la descomposición que funcionan para acelerar la vida media de la convertasa C3 y evitar la formación de convertasa. [12]
Desactivación
C3a, como otras anafilatoxinas, tiene un residuo de arginina C-terminal. La carboxipeptidasa B sérica , una proteasa, escinde el residuo de arginina de C3a, formando el derivado desArg de C3a, también conocido como proteína estimulante de la acilación (ASP) . A diferencia de C5a desArg, esta versión de C3a no tiene actividad proinflamatoria. [1] Sin embargo, ASP funciona como una hormona en el tejido adiposo, moderando la migración de ácidos grasos a los adipocitos y la síntesis de triacilglicerol. [18] Además, se ha demostrado que ASP regula a la baja la respuesta inmunitaria policlonal de la misma manera que lo hace C3a. [12]
Referencias
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enlaces externos
- http://www.merck.com/mmpe/sec13/ch163/ch163d.html