C9orf72 ( marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen C9orf72 .
El gen C9orf72 humano está ubicado en el brazo corto (p) del marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9 , desde el par de bases 27.546.546 al par de bases 27.573.866 (GRCh38). Su ubicación citogenética es 9p21.2. [5]
La proteína se encuentra en muchas regiones del cerebro, en el citoplasma de las neuronas y en las terminales presinápticas . Las mutaciones que causan enfermedades en el gen fueron descubiertas por primera vez por dos equipos de investigación independientes, dirigidos por Rosa Rademakers de Mayo Clinic y Bryan Traynor de los Institutos Nacionales de Salud , y se informaron por primera vez en octubre de 2011. [6] [7] Las mutaciones en C9orf72 son importantes porque es el primer mecanismo patogénico identificado como un vínculo genético entre la demencia frontotemporal familiar (FTD) yesclerosis lateral amiotrófica (ELA). Es la mutación más común identificada que se asocia con FTD familiar y / o ELA. [8]
La mutación de C9ORF72 es una expansión repetida de hexanucleótidos de la cadena de seis letras de nucleótidos GGGGCC. [9] En una persona sin la mutación, hay pocas repeticiones de este hexanucleótido, típicamente menos de 20-30, [10] pero en personas con la mutación, la repetición puede ocurrir en el orden de cientos. [11] Se sabe que la mutación interfiere con la expresión normal de la proteína producida por C9orf72, sin embargo, la función de esta proteína sigue siendo especulativa. Hay dos teorías principales sobre la forma en que el C9ORF72la mutación causa FTD y / o ELA. Una teoría es que la acumulación de ARN en el núcleo y el citoplasma se vuelve tóxica y se produce el secuestro de la proteína de unión al ARN. La otra es que la falta de la mitad de la proteína C9ORF72 ( haploinsuficiencia ) en el cuerpo causa las enfermedades. Además, el ARN transcrito del gen C9ORF72 , que contiene repeticiones GGGGCC expandidas, se traduce a través de un mecanismo no iniciado por ATG, que es el mismo mecanismo que otros trastornos de repetición. Esta variante de hexanucleótidos de un trastorno de repetición de trinucleótidos produce cinco dipéptidos diferentes por traducción de RAN , estos dipéptidos se agregan para contribuir a la toxicidad general de la mutación. [12] [13] [14]También se cree que la expansión de la repetición GGGGCC en C9orf72 compromete el transporte nucleocitoplasmático a través de varios mecanismos posibles. [15]
La mutación C9ORF72 es la primera mutación que se ha encontrado que es un vínculo entre la FTD familiar y la ELA. [16] Numerosos estudios publicados han confirmado lo común de la expansión repetida de C9ORF72 en FTD y ALS, que son enfermedades sin cura que han afectado a millones de personas. La demencia frontotemporal es la segunda forma más común de demencia de inicio temprano después de la enfermedad de Alzheimer en personas menores de 65 años. [17] La esclerosis lateral amiotrófica también es devastadora; se caracteriza por la degeneración de las neuronas motoras que eventualmente causa insuficiencia respiratoria con una mediana de supervivencia de tres años después del inicio. [18]
C9orf72 está presente en aproximadamente el 40% de la ELA familiar y en el 8-10% de la ELA esporádica. Actualmente es la mutación demostrada más común relacionada con la ELA, mucho más común que la SOD1 o TDP-43 .