La proteína de unión al ADN TAR 43 ( TDP-43 , proteína de unión al ADN de respuesta transactiva 43 kDa ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TARDBP . [5]
TARDBP | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TARDBP , ALS10, TDP-43, TAR proteína de unión al ADN | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 605078 MGI : 2387629 HomoloGene : 7221 GeneCards : TARDBP | ||||||||||||||||||||||||
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Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 11.01 - 11.03 Mb | Crónicas 4: 148,61 - 148,63 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
TDP-43 tiene una longitud de 414 residuos de aminoácidos . Consta de 4 dominios : un dominio N-terminal que abarca los residuos 1-76 (NTD) con un pliegue bien definido que se ha demostrado que forma un dímero u oligómero ; [6] [7] 2 motivos de reconocimiento de ARN plegado altamente conservados que abarcan los residuos 106-176 (RRM1) y 191-259 (RRM2), respectivamente, necesarios para unir el ARN y el ADN diana ; [8] un dominio C-terminal no estructurado que abarca los residuos 274-414 (CTD), que contiene una región rica en glicina , está involucrado en interacciones proteína-proteína y alberga la mayoría de las mutaciones asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica familiar . [9]
Se ha purificado toda la proteína desprovista de grandes etiquetas solubilizantes. [10] La proteína de longitud completa es un dímero. [10] El dímero se forma debido a una auto-interacción entre dos dominios NTD, [6] [7] donde la dimerización se puede propagar para formar oligómeros de orden superior. [6]
La secuencia de la proteína también tiene una señal de localización nuclear (NLS, residuos 82-98), una antigua señal de exportación nuclear (residuos NES 239-250) y 3 sitios putativos de escisión de caspasa-3 (residuos 13, 89, 219). [10]
Función
TDP-43 es un represor transcripcional que se une al ADN TAR integrado cromosómicamente y reprime la transcripción del VIH-1 . Además, esta proteína regula el corte y empalme alternativo del gen CFTR . En particular, TDP-43 es un factor de corte y empalme que se une a la unión intrón8 / exón9 del gen CFTR y a la región intrón2 / exón3 del gen apoA-II. [11] Un pseudogén similar está presente en el cromosoma 20. [12]
Se ha demostrado que TDP-43 se une tanto al ADN como al ARN y tiene múltiples funciones en la represión de la transcripción, el corte y empalme de pre-ARNm y la regulación de la traducción. Un trabajo reciente ha caracterizado los sitios de unión de todo el transcriptoma, revelando que miles de ARN están unidos por TDP-43 en las neuronas. [13]
El TDP-43 se identificó originalmente como un represor transcripcional que se une al ADN del elemento de respuesta a la trans-activación (TAR) integrado cromosómicamente y reprime la transcripción del VIH-1 . [5] También se informó que regula el corte y empalme alternativo del gen CFTR y el gen apoA-II . [14] [15]
En las neuronas motoras espinales, también se ha demostrado que TDP-43 en humanos es una proteína de unión al ARNm de neurofilamento de bajo peso molecular (hNFL). [16] También ha demostrado ser un factor de respuesta a la actividad neuronal en las dendritas de las neuronas del hipocampo, lo que sugiere posibles funciones en la regulación de la estabilidad, el transporte y la traducción local del ARNm en las neuronas. [17]
Se ha demostrado que los iones de zinc pueden inducir la agregación de TDP-43 endógeno en las células. [18] Además, el zinc podría unirse al dominio de unión de ARN de TDP-43 e inducir la formación de agregados de tipo amiloide in vitro. [19]
Reparación de ADN
La proteína TDP-43 es un elemento clave de la vía enzimática de unión de extremos no homólogos (NHEJ) que repara las roturas de doble cadena del ADN (DSB) en neuronas motoras pluripotentes derivadas de células madre . [20] El TDP-43 se recluta rápidamente en los DSB, donde actúa como un andamio para el reclutamiento adicional del complejo de proteína XRCC4 - ADN ligasa que luego actúa para sellar las roturas del ADN. En las neuronas motoras derivadas de células madre neurales humanas empobrecidas en TDP-43, así como en muestras esporádicas de médula espinal de pacientes con ELA , hay una acumulación significativa de DSB y niveles reducidos de NHEJ. [20]
Significación clínica
Una hiper fosforilada , ubiquitinada y forma escindida de TDP43 conocido como patológica TDP43-es la proteína enfermedad importante en ubiquitina -positivo, tau, y la alfa-sinucleína -negativa frontotemporal demencia (FTLD-TDP, anteriormente denominado FTLD -U [21] ) y en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [22] [23] También se han identificado niveles elevados de la proteína TDP-43 en personas diagnosticadas con encefalopatía traumática crónica y también se han asociado con ELA, lo que lleva a la inferencia de que los atletas que han experimentado múltiples conmociones cerebrales y otros tipos de lesiones en la cabeza tienen un mayor riesgo de encefalopatía y enfermedad de la neurona motora (ELA). [24] Las anomalías de TDP-43 también ocurren en un subconjunto importante de pacientes con enfermedad de Alzheimer , y se correlacionan con índices de características clínicas y neuropatológicas. [25] El TDP-43 mal plegado se encuentra en el cerebro de adultos mayores de 85 años con encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad predominantemente límbica , (LATE), una forma de demencia. Se han desarrollado nuevos anticuerpos monoclonales, 2G11 y 2H1, para especificar diferentes tipos de inclusión de TDP-43 que ocurren en enfermedades neurodegenerativas, sin depender de epítopos hiperfosforilados. [26] Estos anticuerpos se generaron contra un epítopo dentro del dominio RRM2 (residuos de aminoácidos 198-216). [26]
El VIH -1, el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), contiene un genoma de ARN que produce un ADN integrado cromosómicamente durante el ciclo replicativo. La activación de la expresión del gen del VIH-1 por el transactivador "Tat" depende de un elemento regulador de ARN (TAR) ubicado "aguas abajo" (es decir, que se transcribirá en un momento posterior) del sitio de inicio de la transcripción.
Las mutaciones en el gen TARDBP están asociadas con trastornos neurodegenerativos que incluyen la degeneración lobar frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [27] En particular, los mutantes M337V y Q331K de TDP-43 se están estudiando por sus funciones en la ELA. [28] [29] [30] La patología citoplasmática de TDP-43 es la característica histopatológica dominante de la proteinopatía multisistémica . [31] El dominio N-terminal, que contribuye de manera importante a la agregación de la región C-terminal, tiene una estructura novedosa con dos bucles cargados negativamente. [32] Un estudio reciente ha demostrado que el estrés celular puede desencadenar la localización citoplásmica anormal de TDP-43 en neuronas motoras espinales in vivo, lo que proporciona información sobre cómo la patología de TDP-43 puede desarrollarse en pacientes esporádicos con ELA. [33]
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la esclerosis lateral amiotrófica relacionada con TARDBP
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q13148 (proteína de unión al ADN TAR 43) en el PDBe-KB .