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La haploinsuficiencia en genética describe un modelo de acción genética dominante en organismos diploides , en el que una sola copia del alelo de tipo salvaje en un locus en combinación heterocigótica con un alelo variante es insuficiente para producir el fenotipo de tipo salvaje . La haploinsuficiencia puede surgir de una mutación de pérdida de función heredada o de novo en el alelo variante, de modo que produce poco o ningún producto génico (a menudo una proteína). Aunque el otro alelo estándar todavía produce la cantidad estándar de producto, el producto total es insuficiente para producir el fenotipo estándar. Este genotipo heterocigoto puede resultar en un fenotipo no estándar o subestándar, deletéreo y (o) patológico. La haploinsuficiencia es la explicación estándar de los alelos deletéreos dominantes. [ aclaración necesaria ]

En el caso alternativo de la haplosuficiencia , el alelo de pérdida de función se comporta como antes, pero el único alelo estándar en el genotipo heterocigoto produce suficiente producto génico para producir el mismo fenotipo estándar que se ve en el homocigoto . La haplosuficiencia explica la dominancia típica del alelo "estándar" sobre los alelos variantes, donde la identidad fenotípica de los genotipos heterocigotos y homocigotos para el alelo lo define como dominante, frente a un fenotipo variante producido solo por el genotipo homocigoto para el alelo alternativo, que lo define como recesivo.

Mecanismo [ editar ]

La haploinsuficiencia puede ocurrir de varias maneras. Una mutación en el gen puede haber borrado el mensaje de producción. Es posible que falte una de las dos copias del gen debido a una deleción. El mensaje o la proteína producida por la célula puede ser inestable o degradada por la célula.

Se describe que un gen haploinsuficiente necesita que ambos alelos sean funcionales para expresar el tipo salvaje. No se puede describir una mutación como haploinsuficiente; en cambio, se puede describir un gen como haploinsuficiente si una mutación en ese gen causa una pérdida de función y si el fenotipo de pérdida de función se hereda de manera recesiva en relación con el alelo de tipo salvaje.

La alteración en la dosis del gen, que es causada por la pérdida de un alelo funcional, también se denomina insuficiencia alélica. Un ejemplo de esto se ve en el caso del síndrome de Williams , un trastorno del neurodesarrollo causado por la haploinsuficiencia de genes en 7q11.23. La haploinsuficiencia es causada por la variación del número de copias (CNV) de 28 genes liderada por la deleción de ~ 1,6 Mb. Estos genes sensibles a la dosis son vitales para el lenguaje humano y la cognición constructiva.

Otro ejemplo es la haploinsuficiencia de la transcriptasa inversa de la telomerasa que conduce a la anticipación en la disqueratosis congénita autosómica dominante . Es un trastorno hereditario poco común que se caracteriza por manifestaciones cutáneas anormales, que resultan en insuficiencia de la médula ósea , fibrosis pulmonar y una mayor predisposición al cáncer. Una mutación nula en el motivo D del dominio de la transcriptasa inversa de la proteína de la telomerasa, hTERT, conduce a este fenotipo. Por tanto, la dosis de telomerasa es importante para mantener la proliferación de tejidos. [1]

Existe una variación de la haploinsuficiencia para mutaciones en el gen PRPF31 , una causa conocida de retinitis pigmentosa autosómica dominante . Hay dos alelos de tipo salvaje de este gen: un alelo de alta expresividad y un alelo de baja expresividad. Cuando el gen mutante se hereda con un alelo de alta expresividad, no hay fenotipo de enfermedad. Sin embargo, si se heredan un alelo mutante y un alelo de baja expresividad, los niveles de proteína residual descienden por debajo de los requeridos para la función normal y el fenotipo de la enfermedad está presente. [2]

La variación del número de copias (CNV) se refiere a las diferencias en el número de copias de una región particular del genoma. Esto conduce a demasiados o muy pocos genes sensibles a la dosis. Los reordenamientos genómicos, es decir, deleciones o duplicaciones, son causados ​​por el mecanismo de recombinación homóloga no alélica (NAHR). En el caso del síndrome de Williams, la microdeleción incluye el gen ELN . La hemicigosis de la elastinis es responsable de la estenosis aórtica supravalvular , la obstrucción en la salida de sangre del ventrículo izquierdo al corazón. [3] [4]

Enfermedades humanas causadas por haploinsuficiencia [ editar ]

Éstos incluyen:

  • Algunos cánceres
  • Síndrome de deleción 1q21.1
  • 5q- síndrome en síndrome mielodisplásico (MDS)
  • Síndrome de deleción 22q11.2
  • Síndrome de CHARGE
  • Disostosis cleidocraneal
  • Síndrome de Ehlers-Danlos
  • Demencia frontotemporal causada por mutaciones en progranulina
  • Deficiencia de GLUT1 (síndrome de DeVivo) [5]
  • Haploinsuficiencia de A20
  • Holoprosencefalia causada por haploinsuficiencia en el gen Sonic Hedgehog
  • Síndrome de Holt-Oram
  • síndrome de Marfan
  • Síndrome de Phelan-McDermid
  • Polidactilia
  • Síndrome de dravet

Referencias [ editar ]

  1. ^ Armanios, M. et al. 2004. La haploinsuficiencia de la transcriptasa inversa de la telomerasa conduce a la anticipación en la disqueratosis congénita autosómica dominante. Genética. 102 (44): 15960-15964.
  2. ^ McGee TL, Devoto M, Ott J, Berson EL, Dryja TP. La evidencia de que la penetrancia de mutaciones en el locus RP11 que causan la retinitis pigmentosa dominante está influenciada por un gen ligado al alelo homólogo RP11. Soy J Hum Genet. Noviembre de 1997; 61 (5): 1059-66
  3. ^ Lee, JA & Lupski, JR Reordenamientos genómicos y alteraciones del número de copias de genes como causa de trastornos del sistema nervioso. Neuron 52, 103-121 (2006)
  4. ^ Menga, X., Lub, X., Morrisc, CA & Keating, MT Un nuevo gen humano FKBP6 se ​​elimina en el síndrome de Williams * 1. Genómica 52, 130-137 (1998)
  5. ^ <Ann Neurol. Diciembre de 2010; 68 (6): 955-8.>
  • Ebert BL y col. (2008). "Identificación de RPS14 como un gen del síndrome 5q por pantalla de interferencia de ARN". Nature 451: 335-340.
  • Griffiths, Anthony J. y col. (2005). Introducción al análisis genético (8ª ed.) . WH Freeman. ISBN  0-7167-4939-4
  • Lee, JA & Lupski, JR Reordenamientos genómicos y alteraciones del número de copias de genes como causa de trastornos del sistema nervioso. Neuron 52, 103-121 (2006)
  • Menga, X., Lub, X., Morrisc, CA & Keating, MT Un nuevo gen humano FKBP6 se ​​elimina en el síndrome de Williams * 1. Genómica 52, 130-137 (1998)
  • Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, Dietz HC, Guo G, Handford PA, Judge DP, et al. (2006). "La genética molecular del síndrome de Marfan y trastornos relacionados". Journal of Medical Genetics 43: 769-787.