La isoforma épsilon o CK1ε de la caseína quinasa I es una enzima codificada por el gen CSNK1E en humanos. [5] [6] Es el homólogo mamífero de doubletime . CK1ε es una proteína quinasa de serina/treonina y está muy conservada; por lo tanto, esta quinasa es muy similar a otros miembros de la familia de la caseína quinasa 1 , [7] de la cual hay siete isoformas de mamíferos (α, β, γ1, γ2, γ3, δ y ε). [8] CK1ε es más similar a CK1δ en estructura y función ya que las dos enzimas mantienen una alta similitud de secuencia en su C-terminal regulador ydominios catalíticos . [8] Este gen es un componente importante del oscilador de mamíferos que controla los ritmos circadianos celulares . [7] CK1ε también se ha implicado en la modulación de varios problemas de salud humana, como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y la diabetes. [8]
En los hámsters, la mutación CK1ε-tau fue descubierta por primera vez por Michael Menaker y Martin Ralph en 1988 mientras estudiaban un envío de laboratorio de hámsters sirios . [9] Observaron a un hámster con un período circadiano anormal y, después de reproducirlo y caracterizarlo más, se dieron cuenta de que la mutación en los hámsteres confería un período de funcionamiento libre más corto de lo normal . [9] Atribuyeron este fenotipo a lo que llamaron la "mutación tau", que fue la primera descripción completa de un mutante circadiano de mamífero. [10]Este descubrimiento proporcionó una herramienta para que otros científicos realizaran investigaciones sobre relojes biológicos y fue un importante desarrollo inicial en el campo. [11]
En 1995, el laboratorio Virshup de la Universidad de Utah aisló y clonó por primera vez la forma humana de CK1ε. [12] [13] Se identificó oficialmente como una isoforma de la familia de la caseína quinasa 1. [12] [13] Se han encontrado tres variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen en ratas: CK1ε1, CK1ε2 y CK1ε3; y dos se han encontrado en humanos. [14] [15]
En 2000, Joseph Takahashi y sus colegas mapearon e identificaron el gen CK1ε , quienes, utilizando un análisis de diferencia de representación dirigido genéticamente, descubrieron que la mutación tau estaba ubicada en el gen CK1ε. [11] Se encontró que el gen CK1ε es similar al gen doubletime en Drosophila , [11] que Michael Young y sus colegas caracterizaron e incorporaron por primera vez a la función del reloj biológico en 1998. [16] En humanos, el gen CSNK1E localiza en 22q13.1 y consta de 12 exones . [15]
Alexander Long y sus colegas realizaron imágenes estructurales de CK1ε en 2012 utilizando cristalografía de rayos X. [8] Ciertos motivos estructurales relacionados con la cinasa se confirmaron posteriormente, como un motivo de hebra β-vuelta-hebra β que ancla ATP, un motivo DFG que orienta los fosfatos de ATP, un bucle catalítico que se asemeja al de PKA y sustrato principal sitios de reconocimiento en el dominio C-terminal. [8]
Las estructuras tridimensionales de los dominios catalíticos de CK1δ y CK1ε de mamíferos se resolvieron por primera vez mediante cristalografía de rayos X en 1996 y 2012, respectivamente. [8] La quinasa CK1 tiene múltiples isoformas, incluido un total de siete isoformas caracterizadas en mamíferos (alfa, beta, gamma1-3, delta y épsilon). [17] Las diferentes isoformas difieren principalmente en la longitud y la estructura de su C-terminal. región no catalítica. [17] Solo se ha demostrado que las isoformas delta y épsilon desempeñan un papel importante en la regulación del ritmo circadiano. [8]