La familia de caseína quinasa 1 ( EC 2.7.11.1 ) de proteína quinasas son enzimas selectivas de serina / treonina que funcionan como reguladores de las vías de transducción de señales en la mayoría de los tipos de células eucariotas. Las isoformas de CK1 están involucradas en la señalización de Wnt, los ritmos circadianos, el transporte nucleocitoplasmático de factores de transcripción, la reparación del ADN y la transcripción del ADN. [1]
Descubrimiento
A principios de la década de 1950, se sabía a partir de estudios de marcado metabólico que utilizaban fosfato radiactivo que los grupos fosfato unidos a las fosfoproteínas dentro de las células a veces pueden experimentar un rápido intercambio de fosfato nuevo por antiguo. Para realizar experimentos que permitieran el aislamiento y caracterización de las enzimas implicadas en la unión y eliminación de fosfato de las proteínas, existía la necesidad de sustratos convenientes para las proteínas quinasas y las proteínas fosfatasas . La caseína se ha utilizado como sustrato desde los primeros días de investigación sobre la fosforilación de proteínas . [2] A finales de la década de 1960, la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico se había purificado y la mayor parte de la atención se centró en las quinasas y fosfatasas que podían regular la actividad de enzimas importantes. La actividad de la caseína quinasa asociada con el retículo endoplásmico de las glándulas mamarias se caracterizó por primera vez en 1974 y se demostró que su actividad no depende del AMP cíclico . [3]
caseína quinasa 1, alfa 1 | |
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Identificadores | |
Símbolo | CSNK1A1 |
Gen NCBI | 1452 |
OMIM | 600505 |
Familia CK1
La familia CK1 de proteína quinasas serina-treonina monoméricas se encuentra en organismos eucariotas desde levaduras hasta humanos . Los mamíferos tienen siete miembros de la familia (a veces denominados isoformas , pero codificados por genes distintos): alfa, beta 1, gamma 1, gamma 2, gamma 3, delta y épsilon. Las isoformas oscilan entre 22 y 55 kDa y se han identificado en las membranas, el núcleo y el citoplasma de eucariotas y, además, en el huso mitótico en células de mamíferos. [4] Los miembros de la familia tienen la mayor homología en sus dominios de quinasa (53% -98% idénticos) y se diferencian de la mayoría de las otras proteínas quinasas por la presencia de la secuencia SIN en lugar de APE en el dominio de quinasa VIII. [5] Los miembros de la familia parecen tener una especificidad de sustrato similar in vitro , [6] y se cree que la selección de sustrato está regulada in vivo a través de la localización subcelular y los sitios de acoplamiento en sustratos específicos. Un sitio de fosforilación consenso es S / Tp-XXS / T, donde S / Tp se refiere a una fosfo-serina o fosfotreonina, X se refiere a cualquier aminoácido y los residuos subrayados se refieren al sitio diana. [7] [8] Por lo tanto, este sitio de consenso de CKI requiere cebado por otra quinasa. CKI también fosforila un sitio no cebado relacionado, que contiene de manera óptima un grupo de aminoácidos ácidos N-terminales a la S / T diana que incluye un residuo ácido en n - 3 y una región hidrofóbica C-terminal a la S / T diana. [6] [9] Un solo residuo ácido en la posición n - 3 no es suficiente para la fosforilación de CKI. Por el contrario, en varios objetivos importantes, NF-AT [10] y beta-catenina, [11] [12] CKI no requiere cebado n - 3, sino que, en cambio, fosforila la primera serina en la secuencia SLS, seguida de un grupo de residuos ácidos, aunque de manera menos eficiente que los sitios óptimos. [13]
Roles
Se encontró que la actividad de la caseína quinasa está presente en la mayoría de los tipos de células y está asociada con múltiples enzimas. La familia de caseína quinasa de tipo 1 de productos génicos relacionados recibe ahora denominaciones como "caseína quinasa 1 alfa" y "caseína quinasa 1 épsilon".
Vía de señalización Wnt
Se ha sugerido que la caseína quinasa 1 épsilon desempeña un papel en la fosforilación de Disheveled en la vía de señalización de Wnt . [14] La caseína quinasa 1 alfa (CK1α) se une a la β-catenina y la fosforila [15]
caseína quinasa 1, gamma 1 | |
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Identificadores | |
Símbolo | CSNK1G1 |
Gen NCBI | 53944 |
OMIM | 606274 |
caseína quinasa 1, gamma 2 | |
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Identificadores | |
Símbolo | CSNK1G2 |
Gen NCBI | 1455 |
OMIM | 602214 |
caseína quinasa 1, gamma 3 | |
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Identificadores | |
Símbolo | CSNK1G3 |
Gen NCBI | 1456 |
OMIM | 604253 |
En las plantas, la fosforilación de la proteína Jade-1 está regulada por la caseína quinasa 1. [16] En los seres humanos hay tres enzimas caseína quinasa 1 gamma.
Xenopus caseína quinasa 1 gamma (CK1gamma) está asociada con la membrana celular y se une a LRP. Se encontró que CK1gamma era necesaria para la señalización de Wnt a través de LRP, y es necesaria y suficiente para transducir la señalización de LRP6 en vertebrados ycélulas de Drosophila . La unión de Wnt a LRP provoca un rápido aumento de la fosforilación del dominio citoplásmico de LRP por CK1gamma. La fosforilación de LRP6 por CK1gamma promueve la unión de axina a LRP y la activación de la vía de señalización Wnt. [17]
Ritmo circadiano
CK1ε y CK1δ son esenciales en los bucles de retroalimentación de transcripción-traducción (y postraducción) genéticos que generan el ritmo circadiano en los mamíferos. [18]
La isoforma CK1ε previamente caracterizada se implicó por primera vez como un gen reloj cuando su homólogo de Drosophila , doble tiempo ( Doubletime (gen) ), se descubrió en 1998. [4] [19] [20] El doble tiempo es 86% idéntico a CK1ε humana. [1] Kloss et al y Price et al demostraron que las mutaciones en el doble tiempo alteran el ritmo circadiano. Encontraron dos mutantes de DBT que tenían períodos anormales de ejecución libre y uno que era letal para la pupa pero que producía acumulaciones de proteína PER hipofosforilada . Desde entonces, el producto proteico DBT del doble tiempo se ha caracterizado bien por su papel en la fosforilación de PER, el producto proteico del período del gen reloj en Drosophila, y sus homólogos de mamíferos parecen desempeñar un papel similar. [21] [22]
Interacciones
Se ha demostrado que DBT interactúa físicamente con PER in vitro e in vivo, y crea un complejo estable con PER a lo largo del ciclo circadiano. [23] El PER que ha sido fosforilado por DBT es reconocido por la proteína Slimb. Slimb es un componente del complejo de ubiquitina ligasa de proteína Skp1 / Cullin / F-box (SCF), que marca las proteínas para la degradación proteosómica de una manera dependiente de la fosforilación. [23] Se predice que la degradación mejorada de PER en el citoplasma retrasará la translocación nuclear de PER y TIM y, por lo tanto, afectará el período de los ritmos circadianos.
La mutación dbtS, asociada con una sustitución de prolina por serina en el residuo 47 [P47S], acorta la duración del período en aproximadamente 6 h. dbtL contiene una sustitución de aminoácidos de isoleucina por metionina en el residuo 80 (M80I) y alarga el período a 29 h. [23] Una tercera mutación, dbtAR, se asocia con un cambio de histidina 126 a tirosina y causa arritmia. La proteína PER de este mutante está hipofosforilada. [23] Cada una de estas mutaciones se asigna al dominio quinasa del gen DBT. Los alelos de período corto y largo de DBT mejoran o atenúan, respectivamente, la degradación de PER en el núcleo, lo que demuestra aún más la importancia de la degradación de PER oportuna como determinante crítico para establecer la ritmicidad de 24 h. Además de influir en la degradación de proteínas, DBT afecta el momento de la acumulación nuclear de PER. El dbtS mutante de período corto retrasa la acumulación nuclear de PER, que es independiente de la estabilidad de la proteína PER, y los alelos arrítmicos de dbt provocan la acumulación nuclear de PER en células que contienen reloj de larvas y adultas Drosophila. [23]
Tanto la CK1δ como la CK1ε de mamífero contienen dominios carboxi-terminales de 123 aminoácidos estrechamente relacionados que pueden autorregular la actividad quinasa. CK1δ y CK1ε son 53% idénticos. [1] Estos dominios no están relacionados con el dominio carboxi-terminal del tiempo doble, lo que sugiere una división en la evolución de los homólogos de mamíferos y moscas. [24] Se ha informado de una función similar para la caseína quinasa 2 en Arabidopsis thaliana , Drosophila y Neurospora . [25] [26] [27]
caseína quinasa 1, delta | |
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Identificadores | |
Símbolo | CSNK1D |
Alt. simbolos | HCKID; CSNK1D |
Gen NCBI | 1453 |
OMIM | 600864 |
caseína quinasa 1, épsilon | |
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Identificadores | |
Símbolo | CSNK1E |
Alt. simbolos | HCKIE |
Gen NCBI | 1454 |
OMIM | 600863 |
Retroalimentación positiva y negativa
En los bucles de retroalimentación negativa, CK1ε se une periódicamente y fosforila las proteínas PER ( PER1 , PER2 y PER3 ), que forman heterodímeros entre sí e interactúan con CRY1 y CRY2 . [28] Los efectos de la fosforilación son dobles. Se ha demostrado en Drosophila que la fosforilación de las proteínas PER aumenta su ubiquitinación, lo que conduce a la degradación. [24] La fosforilación de las proteínas PER también las deja incapaces de ingresar al núcleo, donde suprimen la transcripción de los genes del reloj. [29] El bloqueo de la translocación nuclear se produce mediante la fosforilación de PER en la señal de localización nuclear , que enmascara la señal e impide la entrada nuclear. Sin embargo, esta limitación del citoplasma mediada por CK1ε puede superarse cuando el complejo de proteína PER se une a CRY. [28] [30] Se ha demostrado que CK1ε fosforila CRY cuando tanto CK1ε como CRY forman complejos con PER in vitro, pero el significado funcional de esto permanece indeterminado. [28]
CK1ε también puede tener un papel en la retroalimentación positiva ; el factor de transcripción BMAL1 es un sustrato de CK1ε in vitro, y se ha demostrado que el aumento de la actividad de CK1ε regula positivamente la transcripción de genes bajo la influencia de promotores de genes circadianos dependientes de BMAL1 . [28] Esto aún no se ha estudiado in vivo .
Importancia en la enfermedad
Se ha demostrado que CK1δ y CK1ε son relevantes en enfermedades humanas. Hallazgos recientes indican que la inhibición farmacéutica de CK1 puede ser un tratamiento prometedor para el ritmo circadiano aberrante. [31] Las mutaciones y variantes del sitio de fosforilación de CK1ε de PER2 están asociadas con casos de síndrome de fase avanzada del sueño familiar (FASPS). [31] [32] [33] De manera similar, se ha encontrado que las variaciones de longitud en el sitio de fosforilación de CK1ε de PER3 se correlacionan con la mañana y la tarde; los alelos más largos se asocian con madrugadores, mientras que los alelos más cortos se asocian con madrugadores. Además, el 75% de los pacientes con síndrome de fase tardía del sueño son homocigotos para el alelo más corto. [34]
Se ha demostrado que las mutaciones en CK1 también alteran el comportamiento circadiano en otros mamíferos. En 1988, el hámster dorado mutante tau , que tiene un período de carrera libre de 22 horas, fue el primer mutante circadiano de mamífero descubierto. [35] Doce años más tarde, en 2000, la mutación tau se asignó a CK1ε. [36] Desde su descubrimiento, el mutante tau ha demostrado ser una valiosa herramienta de investigación en biología circadiana. CK1ɛ tau , una sustitución de T178C, es una mutación de ganancia de función que provoca un aumento en la degradación de PER, pero no de CRY. [37] Esto crea una interrupción en el ciclo de retroalimentación regulado por PER y, en consecuencia, una aceleración de las oscilaciones moleculares. Los mutantes homocigotos (CK1ε ( tau / tau )) muestran una disminución significativa en el período, tanto in vivo (conductualmente) como in vitro (medido por las tasas de activación del núcleo supraquiasmático ). [38] Investigaciones recientes también han identificado un vínculo entre mutaciones en el gen CK1δ y la migraña familiar y la fase avanzada del sueño, un hallazgo que se replicó en modelos de migraña en ratones. [39]
Funciones de las isoformas
Se pensó que CK1δ y CK1ε eran generalmente redundantes en la duración del ciclo circadiano y la estabilidad de la proteína. [37] Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que la deficiencia de CK1δ alarga el período circadiano, mientras que la deficiencia de CK1ε no. [37] Además, recientemente se ha sugerido que CK1α desempeña un papel redundante de CK1δ en la fosforilación de PER1 [33], aunque esto no es consistente con otros datos [40]
Regulación nucleocitoplasmática de factores de transcripción.
CKIα o CKIδ es esencial para modular la exportación nuclear del factor de iniciación de la traducción eucariota 6 ( eIF6 ), una proteína con funciones nucleares y citoplasmáticas esenciales en la biogénesis de la subunidad 60S del ribosoma eucariota . [41] La fosforilación de Ser-174 y Ser-175 por CKI promueve la exportación nuclear de eIF6 mientras que la desfosforilación por calcineurina promueve la acumulación nuclear de eIF6. [41] No está claro si el mismo mecanismo es responsable del ciclo de eIF6 en la levadura y si otras quinasas también juegan un papel en estos procesos.
Los homólogos de CKI también están implicados en el transporte citoplásmico del factor nuclear de las células T activadas ( NFAT ) mediante la observación de que el factor de transcripción Crz1p está fosforilado por un homólogo de CKI en la levadura. [42]
Interfase, mitosis y reparación del ADN
La actividad de CKIδ está implicada en la mitosis y en respuesta al daño del ADN. [43] Durante la interfase , CKIδ se asocia con el aparato de Golgi y parece regular la gemación de vesículas recubiertas de clatrina a partir del TGN; también parece asociarse con la tubulina . [43] Si bien las células mitóticas no dañadas no muestran asociación de CKIδ con tubulina , la quinasa se reclutó durante la mitosis en células con daño en el ADN, lo que indica un papel de CKIδ en la organización de la red de microtúbulos durante la mitosis. [43] Los mecanismos de estas interacciones bioquímicas siguen siendo desconocidos.
Ver también
- Caseína quinasa 2 : una familia de proteína quinasa distinta
Referencias
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