CYP2E1


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El citocromo P450 2E1 (abreviado CYP2E1 , EC 1.14.13.n7 ) es un miembro del sistema de oxidasa de función mixta del citocromo P450 , que participa en el metabolismo de los xenobióticos en el cuerpo. Esta clase de enzimas se divide en varias subcategorías, incluidas CYP1, CYP2 y CYP3, que como grupo son en gran parte responsables de la descomposición de compuestos extraños en los mamíferos. [5]

Si bien el CYP2E1 en sí mismo lleva a cabo un número relativamente bajo de estas reacciones (~ 4% de las oxidaciones de fármacos conocidas mediadas por P450), él y las enzimas relacionadas CYP1A2 y CYP3A4 son responsables de la descomposición de muchas sustancias químicas ambientales tóxicas y carcinógenos que ingresan al cuerpo, en además de reacciones metabólicas básicas como oxidaciones de ácidos grasos. [6]

Función

CYP2E1 es una proteína de membrana expresada en niveles elevados en el hígado, donde compone casi el 50% del ARNm del citocromo P450 hepático total [7] y el 7% de la proteína del citocromo P450 hepático. [8] Por lo tanto, el hígado es donde la mayoría de los fármacos se desactivan por CYP2E1, ya sea directamente o por excreción facilitada del cuerpo.

CYP2E1 metaboliza principalmente moléculas polares pequeñas, incluidas las sustancias químicas de laboratorio tóxicas como la dimetilformamida , la anilina y los hidrocarburos halogenados (consulte la tabla a continuación) . Si bien estas oxidaciones son a menudo de beneficio para el cuerpo, ciertos carcinógenos y toxinas se bioactivado por CYP2E1, que implican a la enzima en la aparición de la hepatotoxicidad causada por determinadas clases de fármacos (véase la sección pertinente a la enfermedad más adelante).

CYP2E1 también juega un papel en varias reacciones metabólicas importantes, incluida la conversión de etanol en acetaldehído y acetato en humanos, [9] donde trabaja junto con la alcohol deshidrogenasa y la aldehído deshidrogenasa . En la secuencia de conversión de acetil-CoA en glucosa, CYP2E1 transforma acetona vía hidroxiacetona (acetol) en propilenglicol y metilglioxal , los precursores de piruvato , acetato y lactato . [10] [11] [12]

CYP2E1 también lleva a cabo el metabolismo de ácidos grasos endógenos como la hidroxilación ω-1 de ácidos grasos como el ácido araquidónico , involucrándolo en importantes vías de señalización que pueden vincularlo con la diabetes y la obesidad. [13] Por lo tanto, actúa como monooxigenasa para metabolizar el ácido araquidónico a ácido 19-hidroxieicosatetraenoico (19-HETE) (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ). Sin embargo, también actúa como una actividad epoxigenasa para metabolizar el ácido docosahexaenoico a epóxidos , principalmente ácido 19 R , 20 S -epoxieicosapentaenoico y 19 S , 20 Risómeros del ácido -epoxieicosapentaenoico (denominados 19,20-EDP) y ácido eicosapentaenoico a epóxidos, principalmente los isómeros del ácido 17 R , 18 S- eicosatetraénico y del ácido 17 S , 18 R -eicosatetraénico (denominados 17,18-EEQ). [14] 19-HETE es un inhibidor de 20-HETE, una molécula de señalización ampliamente activa, por ejemplo, contrae las arteriolas , eleva la presión arterial, promueve respuestas inflamatorias y estimula el crecimiento de varios tipos de células tumorales; sin embargo, no se ha demostrado la capacidad in vivo y la importancia del 19-HETE para inhibir el 20-HETE (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ). El EDP (verLos metabolitos del ácido epoxydocosapentaenoico ) y EEQ (ver ácido epoxieicosatetraenoico ) tienen una amplia gama de actividades. En varios modelos animales y estudios in vitro en tejidos animales y humanos, disminuyen la hipertensión y la percepción del dolor; suprimir la inflamación; inhibir la angiogénesis , la migración de células endoteliales y la proliferación de células endoteliales; e inhiben el crecimiento y la metástasis de líneas celulares de cáncer de próstata y mama humano. [15] [16] [17] [18] Se sugiere que los metabolitos EDP y EEQ funcionan en humanos como lo hacen en modelos animales y que, como productos de los ácidos grasos omega-3, ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentaenoico, los metabolitos EDP y EEQ contribuyen a muchos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 de la dieta. [15] [18] [19] Los metabolitos EDP y EEQ son de vida corta, siendo inactivados en segundos o minutos de su formación por epóxido hidrolasas , particularmente epóxido hidrolasa soluble , y por lo tanto actúan localmente. No se considera que CYP2E1 sea uno de los principales contribuyentes a la formación de los epóxidos citados [18], pero podría actuar localmente en ciertos tejidos para hacerlo.

Sustratos

A continuación se muestra una tabla de sustratos seleccionados de CYP2E1. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.

Estructura

CYP2E1 exhibe motivos estructurales comunes a otras enzimas del citocromo P450 unidas a la membrana humana y está compuesto por 12 hélices α principales y 4 láminas β con hélices intermedias cortas intercaladas entre las dos. [13] Al igual que otras enzimas de esta clase, el sitio activo de CYP2E1 contiene un átomo de hierro unido por un centro hemo que media los pasos de transferencia de electrones necesarios para llevar a cabo la oxidación.de sus sustratos. El sitio activo de CYP2E1 es el más pequeño observado en las enzimas P450 humanas, y su pequeña capacidad se atribuye en parte a la introducción de una isoleucina en la posición 115. La cadena lateral de este residuo sobresale por encima del centro del hemo, lo que restringe el volumen del sitio activo en comparación a enzimas relacionadas que tienen residuos menos voluminosos en esta posición. [13] T 303 , que también sobresale en el sitio activo, es particularmente importante para el posicionamiento del sustrato por encima del centro de hierro reactivo y, por lo tanto, está altamente conservado por muchas enzimas del citocromo P450. [13] Su grupo hidroxilo está bien posicionado para donar un enlace de hidrógeno.a posibles aceptores en el sustrato, y su grupo metilo también se ha implicado en el posicionamiento de los ácidos grasos dentro del sitio activo. [24] , [25] Varios residuos próximos al sitio activo, incluido el L 368, ayudan a formar un canal de acceso hidrofóbico constreñido que también puede ser importante para determinar la especificidad de la enzima hacia moléculas pequeñas y la hidroxilación ω-1 de ácidos grasos. [13]

Residuos seleccionados en el sitio activo de CYP2E1. Creado con 3E4E (unido al inhibidor 4-metil pirazol)

.

Regulación

Regulación genética

En los seres humanos, la enzima CYP2E1 está codificada por el gen CYP2E1 . [26] La enzima se identificó en el hígado fetal, donde se postula que es la enzima metabolizadora de etanol predominante, y puede estar relacionada con la teratogénesis mediada por etanol . [27] En ratas, dentro de un día de nacimiento, el gen CYP2E1 hepático se activa transcripcionalmente.

La expresión de CYP2E1 es fácilmente inducible y puede ocurrir en presencia de varios de sus sustratos, como etanol , [21] isoniazida , [21] tabaco , [28] isopropanol , [6] benceno , [6] tolueno , [6] y acetona . [6] Para el etanol específicamente, parece que existen dos etapas de inducción, un mecanismo postraduccional para aumentar la estabilidad de la proteína a niveles bajos de etanol y una inducción transcripcional adicional a niveles altos de etanol. [29]

Regulación química

CYP2E1 es inhibido por una variedad de moléculas pequeñas, muchas de las cuales actúan de manera competitiva . Dos de estos inhibidores, indazol y 4-metilpirazol, se coordinan con el átomo de hierro del sitio activo y se cristalizaron con CYP2E1 humano recombinante en 2008 para dar las primeras estructuras cristalinas verdaderas de la enzima. [13] Otros inhibidores incluyen dietilditiocarbamato [20] (en cáncer ) y disulfiram [21] (en alcoholismo ).

Relevancia de la enfermedad

CYP2E1 se expresa en niveles elevados en el hígado, donde actúa para eliminar las toxinas del cuerpo. [7] [8] Al hacerlo, CYP2E1 bioactiva una variedad de anestésicos comunes, incluidos acetaminofén , halotano , enflurano e isoflurano. [6] La oxidación de estas moléculas por CYP2E1 puede producir sustancias nocivas como el cloruro de ácido trifluoroacético del halotano [30] o NAPQI del paracetamol (acetaminofén) y es una de las principales razones de su hepatotoxicidad observada en los pacientes.

CYP2E1 y otras enzimas del citocromo P450 pueden producir inadvertidamente especies reactivas de oxígeno (ROS) en su sitio activo cuando la catálisis no se coordina correctamente, lo que da como resultado una posible peroxidación de lípidos , así como la oxidación de proteínas y ADN. [13] CYP2E1 es particularmente susceptible a este fenómeno en comparación con otras enzimas P450, lo que sugiere que sus niveles de expresión pueden ser importantes para los efectos fisiológicos negativos observados en varios estados patológicos. [13]

Los niveles de expresión de CYP2E1 se han correlacionado con una variedad de factores dietéticos y fisiológicos, como el consumo de etanol, [31] diabetes, [32] ayuno, [33] y obesidad. [34] Parece que los niveles celulares de la enzima pueden ser controlados por la chaperona molecular HSP90 , que al asociarse con CYP2E1 permite el transporte al proteasoma y su posterior degradación. El etanol y otros sustratos pueden interrumpir esta asociación, dando lugar a niveles de expresión más altos observados en su presencia. [35] Por lo tanto, el aumento de la expresión de CYP2E1 que acompaña a estas condiciones de salud puede contribuir a su patogénesis.aumentando la tasa de producción de ROS en el cuerpo. [13]

Según una publicación de 1995 de Y Hu et al, un estudio en ratas reveló una elevación de 8 a 9 veces de CYP2E1 con el ayuno solo, en comparación con un aumento de 20 veces en el nivel de enzima acompañado por un aumento de 16 veces en el nivel catalítico total. capacidad en ratas que estuvieron en ayunas y recibieron grandes cantidades de etanol durante 3 días consecutivos. La inanición parece regular al alza la producción de ARNm de CYP2E1 en las células del hígado, mientras que el alcohol parece estabilizar la propia enzima después de la traducción y, por lo tanto, protegerla de la degradación por los procesos proteolíticos celulares normales, dándoles a los dos un efecto sinérgico independiente.

Aplicaciones

Los árboles han sido modificados genéticamente para sobreexpresar la enzima CYP2E1. Estos árboles transgénicos se han utilizado para eliminar contaminantes del agua subterránea, un proceso conocido como fitorremediación . [36]

Ver también

  • Citocromo
  • Metabolismo
  • Lista de moduladores del citocromo P450

Referencias

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enlaces externos

  • Ubicación del genoma humano CYP2E1 y página de detalles del gen CYP2E1 en UCSC Genome Browser .
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