Receptor de cannabinoides tipo 1

CNR1
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1LVQ , 1LVR , 2B0Y , 2KOE , 2MZ3 , 2MZ2 , 2MZA , %% s 1LVQ , 1LVR , 2B0Y , 2KOE
Identificadores
Alias	CNR1 , CANN6, CB-R, CB1, CB1A, CB1K5, CB1R, CNR, receptor cannabinoide 1 (cerebro), receptor cannabinoide 1, gen del receptor cannabinoide CB1
Identificaciones externas	OMIM : 114610 MGI : 104615 HomoloGene : 7273 GeneCards : CNR1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 6 (humano) [1] Banda 6q15 Comienzo 88.139.864 pb [1] Fin 88.166.347 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 4 (ratón) [2] Banda 4 A5 | 4 16,28 cm Comienzo 33,924,593 pb [2] Fin 33,948,831 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • acoplado a proteína G actividad del receptor • actividad transductor de señal • la actividad del receptor de cannabinoides • fármaco de unión • GO: proteína de unión 0001948 • la actividad del canal de calcio dependiente de voltaje implicada en la regulación positiva de los niveles de calcio citosólico presinápticos Componente celular • componente integral de la membrana • organelo membrana-delimitada intracelular • membrana • cono de crecimiento • componente integral de la membrana plasmática • axón • membrana balsa • plasma membrana • presináptica membrana • mitocondria • mitocondrial membrana externa • proyección celular • componente integral de mitocondrial membrana • presinapsis • glutamatérgica sinapsis • gabaérgico sinapsis • componente integral de la membrana presináptica Proceso biológico • regulación negativa de la actividad de óxido nítrico sintasa • regulación negativa de la activación de mastocitos • homeostasis de glucosa • respuesta a nutrientes • regulación de la secreción de insulina • regulación negativa de la presión arterial • vía de señalización del receptor acoplado a proteína G moduladora de adenilato ciclasa • proceso materno involucrado en el embarazo femenino • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G, acoplado al segundo mensajero de nucleótidos cíclicos • respuesta a la nicotina • envejecimiento • regulación positiva de la generación de fiebre • memoria • regulación negativa del potencial de acción • regulación del comportamiento de alimentación • regulación negativa del transporte de iones • respuesta a la morfina • regulación negativa de la beta-oxidación de ácidos grasos • respuesta al lipopolisacárido • regulación positiva de la presión arterial • regulación de la erección del pene • regulación del proceso metabólico de los lípidos • espermatogénesis • regulación positiva del desarrollo de la proyección neuronal • regulación positiva del proceso apoptótico • regulación positiva de la respuesta inflamatoria aguda al estímulo antigénico • aprendizaje o memoria • percepción sensorial del dolor • regulación negativa de la secreción de dopamina • regulación de la transmisión sináptica, glutamatérgica • respuesta al etanol • fasciculación axonal • regulación de la transmisión sináptica, GABAérgica • transducción de señales • respuesta a la cocaína • señalización trans-sináptica por endocannabinoide, la modulación de la transmisión sináptica • G receptor acoplado a proteína vía de señalización • cannabinoide vía de señalización • retrógrado de señalización trans-sináptica por endocannabinoide • regulación positiva de la concentración de calcio citosólico presináptico • inducción de exocitosis de vesículas sinápticas por regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico presináptico Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	1268	12801
Ensembl	ENSG00000118432	ENSMUSG00000044288
UniProt	P21554	P47746
RefSeq (ARNm)	NM_001160226 NM_001160258 NM_001160259 NM_001160260 NM_016083 NM_033181 NM_001365869 NM_001365870 NM_001365872 NM_001365874 NM_001370545 NM_001370546 NM_001370547	NM_007726 NM_001355020 NM_001355021 NM_001365881
RefSeq (proteína)	NP_001153698 NP_001153730 NP_001153731 NP_057167 NP_149421 NP_001352798 NP_001352799 NP_001352801 NP_001352803 NP_001357474 NP_001357475 NP_001357476	NP_031752 NP_001341949 NP_001341950 NP_001352810
Ubicación (UCSC)	Crónicas 6: 88,14 - 88,17 Mb	Crónicas 4: 33,92 - 33,95 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El receptor cannabinoide tipo 1 ( CB ₁ ), también conocido como receptor cannabinoide 1 , es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G que en los seres humanos está codificado por el gen CNR1 . ^[5] El receptor CB ₁ humano se expresa en el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central . ^[5] Es activado por: endocannabinoides , un grupo de neurotransmisores retrógrados que incluyen anandamida y 2-araquidonoilglicerol (2-AG); planta fitocannabinoides , como el compuesto THC que es un ingrediente activo de la droga psicoactiva cannabis ; y análogos sintéticos de THC . El CB1 es antagonizado por el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV). ^{[6] [7]}

El principal agonista endógeno del receptor CB ₁ humano es la anandamida . ^[5]

Estructura

El receptor CB ₁ comparte la estructura característica de todos los receptores acoplados a proteína G, que posee siete dominios transmembrana conectados por tres bucles extracelulares y tres intracelulares, una cola N-terminal extracelular y una cola C-terminal intracelular. ^{[8] [9]} El receptor puede existir como un homodímero o formar heterodímeros u otros oligómeros de GPCR con diferentes clases de receptores acoplados a la proteína G . Los heterodímeros observados incluyen A _2A –CB ₁ , CB ₁ –D ₂ , OX ₁ –CB ₁, mientras que muchos más pueden ser lo suficientemente estables para existir in vivo. ^[10] El receptor CB ₁ posee un sitio de unión modulador alostérico . ^{[11] [12]}

Mecanismo

El receptor CB ₁ es un heterorreceptor presináptico que modula la liberación de neurotransmisores cuando se activa de una manera dependiente de la dosis, estereoselectiva y sensible a la toxina pertussis. ^[13] El receptor CB ₁ es activado por cannabinoides , generados naturalmente dentro del cuerpo ( endocannabinoides ) o introducidos en el cuerpo como cannabis o un compuesto sintético relacionado .

La investigación sugiere que la mayoría de los receptores CB ₁ están acoplados a través de proteínas G _{i / o} . Tras la activación, el receptor CB ₁ exhibe sus efectos principalmente a través de la activación de G i , que disminuye la concentración de AMPc intracelular al inhibir su enzima de producción , adenilato ciclasa , y aumenta la concentración de proteína quinasa activada por mitógenos (MAP quinasa). Alternativamente, en algunos casos raros , la activación del receptor CB ₁ puede acoplarse a proteínas G s , que estimulan la adenilato ciclasa . ^[10]cAMP se conoce para servir como un segundo mensajero acoplado a una variedad de canales de iones, incluyendo los influido positivamente en los canales de potasio rectificadores hacia el interior (= Kir o IRK), ^[14] y los canales de calcio , que se activan por la interacción dependiente de AMPc con tales moléculas como proteína quinasa A (PKA), proteína quinasa C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun y otras. ^[15]

En términos de función, la inhibición de la expresión de AMPc intracelular acorta la duración de los potenciales de acción presinápticos al prolongar las corrientes rectificadoras de tipo A de potasio, que normalmente se inactiva tras la fosforilación por PKA. Esta inhibición se vuelve más pronunciada cuando se considera con el efecto de los receptores CB ₁ activados para limitar la entrada de calcio en la célula, lo que no ocurre a través del cAMP sino por una inhibición directa mediada por la proteína G. Como la entrada de calcio presináptico es un requisito para la liberación de vesículas, esta función disminuirá el transmisor que ingresa a la sinapsis tras la liberación. ^[16] La contribución relativa de cada uno de estos dos mecanismos inhibidores depende de la variación de la expresión del canal iónico por tipo de célula.

El receptor CB ₁ también puede ser modulado alostéricamente por ligandos sintéticos ^[17] de manera positiva ^[18] y negativa ^[19] . La exposición in vivo al THC altera la potenciación a largo plazo y conduce a una reducción del CREB fosforilado . ^[20]

En resumen, se ha encontrado que la actividad del receptor CB ₁ está acoplada a ciertos canales iónicos, de la siguiente manera: ^[10]

• Canales de potasio de rectificación positiva hacia adentro y de salida de tipo A.
• Negativamente a los canales de potasio de salida de tipo D
• Negativamente a los canales de calcio tipo N y tipo P / Q.

Expresión

El receptor CB ₁ está codificado por el gen CNR1, ^[13] ubicado en el cromosoma humano 6. ^[16] Se han descrito dos variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. ^[13] Se han identificado ortólogos de CNR1 ^[21] en la mayoría de los mamíferos .

El receptor CB ₁ se expresa presinápticamente en las interneuronas glutaminérgicas y GABAérgicas y, en efecto, actúa como neuromodulador para inhibir la liberación de glutamato y GABA . ^[16] La administración repetida de agonistas del receptor puede resultar en la internalización del receptor y / o una reducción en la señalización de la proteína del receptor. ^[10]

El agonista inverso MK-9470 permite producir imágenes in vivo de la distribución de los receptores CB ₁ en el cerebro humano con tomografía por emisión de positrones . ^[22]

Cerebro

Cnr1 se expresa ampliamente en todas las regiones principales del cerebro de ratón del día 14 posnatal, pero está notoriamente ausente en gran parte del tálamo.

Los receptores CB ₁ se expresan con mayor densidad en el sistema nervioso central y son en gran parte responsables de mediar los efectos de la unión de cannabinoides en el cerebro. Los endocannabinoides liberados por una neurona despolarizada se unen a los receptores CB ₁ en las neuronas presinápticas glutamatérgicas y GABAérgicas, lo que da como resultado una disminución respectiva en la liberación de glutamato o GABA. Limitar la liberación de glutamato provoca una excitación reducida, mientras que limitar la liberación de GABA suprime la inhibición, una forma común de plasticidad a corto plazo en la que la despolarización de una sola neurona induce una reducción en la inhibición mediada por GABA , lo que en efecto excita la célula postsináptica. ^[dieciséis]

Se pueden detectar niveles variables de expresión de CB ₁ en el bulbo olfatorio , las regiones corticales ( neocorteza , corteza piriforme , hipocampo y amígdala ), varias partes de los ganglios basales , núcleos talámicos e hipotalámicos y otras regiones subcorticales (p. Ej., La región septal ) , corteza cerebelosa y núcleos del tronco encefálico (p. ej., el gris periacueductal ). ^[15]

Formación del hipocampo

Los transcritos de ARNm de CB ₁ abundan en las interneuronas GABAérgicas del hipocampo , lo que refleja indirectamente la expresión de estos receptores y aclara el efecto establecido de los cannabinoides sobre la memoria . Estos receptores están densamente ubicados en las células piramidales de cornu ammonis , que se sabe que liberan glutamato . Los cannabinoides suprimen la inducción de LTP y LTD en el hipocampo al inhibir estas neuronas glutamatérgicas. Al reducir la concentración de glutamato liberado por debajo del umbral necesario para despolarizar el receptor postsináptico NMDA , ^[16]un receptor que se sabe que está directamente relacionado con la inducción de LTP y LTD, los cannabinoides son un factor crucial en la selectividad de la memoria. Estos receptores están altamente expresados ​​por las interneuronas GABAérgicas así como por las neuronas principales glutamatérgicas. Sin embargo, se encuentra una densidad más alta dentro de las células GABAérgicas. ^[23] Esto significa que, aunque la fuerza / frecuencia sináptica y, por lo tanto, el potencial para inducir LTP, se reduce, la actividad neta del hipocampo aumenta. Además, los receptores CB ₁ en el hipocampo inhiben indirectamente la liberación de acetilcolina . Esto sirve como eje modulador opuesto al GABA, disminuyendo la liberación de neurotransmisores. Es probable que los cannabinoides también desempeñen un papel importante en el desarrollo de la memoria a través de su promoción neonatal de mielina. formación, y por lo tanto la segregación individual de axones.

Ganglios basales

Los receptores CB ₁ se expresan en todos los ganglios basales y tienen efectos bien establecidos sobre el movimiento en roedores . Al igual que en el hipocampo , estos receptores inhiben la liberación de glutamato o transmisor de GABA , lo que da como resultado una disminución de la excitación o de la inhibición en función de la célula en la que se expresan. De acuerdo con la expresión variable tanto del glutamato excitador como de las interneuronas inhibitorias de GABA en los ganglios basales bucles motores directos e indirectos, se sabe que los cannabinoides sintéticos influyen en este sistema en un patrón trifásico dependiente de la dosis. Se observa una disminución de la actividad locomotora a concentraciones más altas y más bajas decannabinoides , mientras que una mejora del movimiento puede ocurrir con dosis moderadas. ^[16] Sin embargo, estos efectos dependientes de la dosis se han estudiado predominantemente en roedores, y la base fisiológica de este patrón trifásico justifica futuras investigaciones en humanos. Los efectos pueden variar según el sitio de aplicación de los cannabinoides, la información procedente de los centros corticales superiores y si la aplicación del fármaco es unilateral o bilateral.

Cerebelo y neocorteza

El papel del receptor CB ₁ en la regulación de los movimientos motores se complica por la expresión adicional de este receptor en el cerebelo y la neocorteza , dos regiones asociadas con la coordinación y el inicio del movimiento. La investigación sugiere que la anandamida es sintetizada por las células de Purkinje y actúa sobre los receptores presinápticos para inhibir la liberación de glutamato de las células granulares o la liberación de GABA de las terminales de las células en cesta. En la neocorteza, estos receptores se concentran en interneuronas locales en las capas cerebrales II-III y V-VI. ^[16] En comparación con los cerebros de las ratas, los humanos expresan más CB ₁receptores en la corteza cerebral y la amígdala y menos en el cerebelo, lo que puede ayudar a explicar por qué la función motora parece estar más comprometida en ratas que en humanos con la aplicación de cannabinoides. ^[23]

Columna vertebral

Muchos de los efectos analgésicos documentados de los cannabinoides se basan en la interacción de estos compuestos con los receptores CB ₁ en las interneuronas de la médula espinal en los niveles superficiales del asta dorsal , conocido por su papel en el procesamiento nociceptivo. En particular, el CB ₁ se expresa fuertemente en las capas 1 y 2 del asta dorsal de la médula espinal y en la lámina 10 por el canal central. El ganglio de la raíz dorsal también expresa estos receptores, que se dirigen a una variedad de terminales periféricos involucrados en la nocicepción. Las señales en esta pista también se transmiten al gris periacueductal(PAG) del mesencéfalo. Se cree que los cannabinoides endógenos exhiben un efecto analgésico sobre estos receptores al limitar tanto el GABA como el glutamato de las células PAG que se relacionan con el procesamiento de entrada nociceptiva, una hipótesis consistente con el hallazgo de que la liberación de anandamida en el PAG aumenta en respuesta a los estímulos que desencadenan el dolor. ^[dieciséis]

Otro

CB ₁ se expresa en varios tipos de células en la glándula pituitaria , la glándula tiroides y posiblemente en la glándula suprarrenal . ^[15] CB ₁ también se expresa en varias células relacionadas con el metabolismo, tales como las células de grasa , células musculares , células del hígado (y también en las células endoteliales , células de Kupffer y las células estrelladas del hígado ), y en el tracto digestivo . ^[15] También se expresa en los pulmones y los riñones .

CB ₁ está presente en células de Leydig y espermatozoides humanos . En las mujeres , está presente en los ovarios , oviductos , miometrio , decidua y placenta . También se ha implicado en el correcto desarrollo del embrión . ^[15]

CB ₁ también se expresa en la retina . En la retina, se expresan en los fotorreceptores, plexiforme interno, plexiforme externo, células bipolares, células ganglionares y células del epitelio pigmentario de la retina. ^[24] En el sistema visual, los agonistas de cannabinoides inducen una modulación dependiente de la dosis de los canales de calcio, cloruro y potasio. Esto altera la transmisión vertical entre las células fotorreceptoras, bipolares y ganglionares. La alteración de la transmisión vertical, a su vez, da como resultado la forma en que se percibe la visión. ^[25]

Uso de antagonistas

Pueden usarse agonistas selectivos de CB ₁ para aislar los efectos del receptor del receptor CB ₂ , ya que la mayoría de los cannabinoides y endocannabinoides se unen a ambos tipos de receptores. ^{[16] Los} antagonistas selectivos de CB 1 se utilizan para la reducción de peso y dejar de fumar (ver Rimonabant ). Se ha descubierto y caracterizado un número sustancial de antagonistas del receptor CB1. TM38837 se ha desarrollado como un antagonista del receptor CB1 que está restringido a dirigirse únicamente a los receptores CB1 periféricos.

Ligandos

Agonistas

• Minociclina ^[26]
• Dronabinol

Selectivo

• Epigalocatequina
• Epicatequina
• Kavain
• Yangonin
• Oleamida ^[27]

Eficacia no especificada

• N-Araquidonoil dopamina
• Cannabinol
• HU-210
• 11-hidroxi-THC
• Levonantradol

Parcial

Endógeno

• 2-araquidonil gliceril éter

Fito / sintético

• JWH-073
• Tetrahidrocannabinol

Lleno

Endógeno

• 2-araquidonoilglicerol

Fito / sintético

• AM-2201
• CP 55,940
• JWH-018
• GANAR 55,212-2

Agonista alostérico

• GAT228 ^[28]

Antagonistas

• Cannabigerol
• Ibipinabant
• Otenabant
• Tetrahidrocannabivarina
• Virodhamine (antagonista endógeno de CB1 y agonista de CB2)

Agonistas inversos

• Rimonabant
• Taranabant

Moduladores alostéricos

• Lipoxina A4 - endógena, PAM
• ZCZ-011 - PAM
• Pregnenolona - endógena, NAM
• Cannabidiol - NAM ^[23]
• Fenofibrato - NAM
• GAT100 - NAM
• PSNCBAM-1 - NAM
• RVD-Hpα - NAM

Afinidades de unión

	Afinidad CB 1 (K i )	Eficacia frente a CB 1	Afinidad CB 2 (K i )	Eficacia frente a CB 2	Escribe	Referencias
Anandamida	78 nM	Agonista parcial	370 nM	Agonista parcial	Endógeno
N-Araquidonoil dopamina	250 nM	Agonista	12000 nM	?	Endógeno	[29]
2-araquidonoilglicerol	58,3 nM	Agonista completo	145 nM	Agonista completo	Endógeno	[29]
2-araquidonil gliceril éter	21 nM	Agonista completo	480 nM	Agonista completo	Endógeno
Tetrahidrocannabinol	10 nM	Agonista parcial	24 nM	Agonista parcial	Fitogénico	[30]
EGCG	33600 nM	Agonista	50000+ nM	?	Fitogénico
AM-1221	52,3 nM	Agonista	0,28 nM	Agonista	Sintético	[31]
AM-1235	1,5 nM	Agonista	20,4 nM	Agonista	Sintético	[32]
AM-2232	0,28 nM	Agonista	1,48 nM	Agonista	Sintético	[32]
UR-144	150 nM	Agonista completo	1,8 nM	Agonista completo	Sintético	[33]
JWH-007	9,0 nM	Agonista	2,94 nM	Agonista	Sintético	[34]
JWH-015	383 nM	Agonista	13,8 nM	Agonista	Sintético	[34]
JWH-018	9,00 ± 5,00 nM	Agonista completo	2,94 ± 2,65 nM	Agonista completo	Sintético	[35]

Evolución

El gen CNR1 se utiliza en animales como marcador filogenético de ADN nuclear . ^[21] Este gen sin intrones se utilizó por primera vez para explorar la filogenia de los principales grupos de mamíferos , ^[36] y contribuyó a revelar que los órdenes placentarios se distribuyen en cinco clados principales: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria , Euarchonta y Glires . CNR1 también ha demostrado su utilidad en niveles taxonómicos más bajos, como roedores , ^{[37] [38]} y para la identificación de dermopteranscomo los parientes primates más cercanos. ^[39]

Ver también

• Descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor cannabinoide 1
• Receptor de cannabinoides
• Receptor de cannabinoides tipo 2 (CB ₂ )

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118432 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000044288 - Ensembl , mayo de 2017
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enlaces externos

• "Receptores cannabinoides: CB 1 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 5 de marzo de 2012.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .