Receptor de cannabinoides tipo 2
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CNR2
Proteína CNR2 PDB 2KI9.png
Estructuras disponibles
PDBBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Lista de códigos de identificación de PDB

2KI9

Identificadores
AliasCNR2 , CB-2, CB2, CX5, receptor cannabinoide tipo 2, receptor cannabinoide 2
Identificaciones externasOMIM : 605051 MGI : 104650 HomoloGene : 1389 GeneCards : CNR2
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 1 (humano)
Chr.Cromosoma 1 (humano) [1]
Cromosoma 1 (humano)
Ubicación genómica de CNR2
Ubicación genómica de CNR2
Banda1p36.11Comienzo23.870.515 pb [1]
Fin23,913,362 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Cromosoma 4 (ratón)
Chr.Cromosoma 4 (ratón) [2]
Cromosoma 4 (ratón)
Ubicación genómica de CNR2
Ubicación genómica de CNR2
Banda4 | 4 D3Comienzo135.895.394 pb [2]
Fin135,920,207 pb [2]
Patrón de expresión de ARN
Bgee
Top expresado en
  • timo
  • bazo
  • ganglio linfático
  • glándula suprarrenal
  • órgano muscular
  • músculo cuádriceps femoral
  • sangre
  • apéndice
  • Tejido muscular
  • hipotálamo
Más datos de expresión de referencia
BioGPS
Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular
  • Actividad del receptor acoplado a proteína G
  • actividad del transductor de señal
  • actividad del receptor cannabinoide
    • Componente celular
    • componente integral de la membrana
    • pericarion
    • proyección celular
    • membrana
    • componente extrínseco del lado citoplásmico de la membrana plasmática
    • membrana de plasma
    • componente integral de la membrana plasmática
    • cuerpo de la célula neuronal
    • dendrita
    • proyección de neuronas
    Proceso biológico
    • regulación negativa de la actividad de la sintasa de óxido nítrico
    • regulación negativa de la activación de los mastocitos
    • vía de señalización cannabinoide
    • respuesta a la anfetamina
    • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G, acoplado al segundo mensajero de nucleótidos cíclicos
    • regulación negativa del potencial de acción
    • respuesta al lipopolisacárido
    • regulación negativa de la transmisión sináptica, GABAérgica
    • respuesta inmune
    • percepción sensorial del dolor
    • respuesta inflamatoria
    • regulación negativa de la respuesta inflamatoria
    • transducción de señales
    • quimiotaxis de leucocitos
    • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G
    Fuentes: Amigo / QuickGO
    Ortólogos
    EspeciesHumanoRatón
    Entrez

    1269

    12802

    Ensembl

    ENSG00000188822

    ENSMUSG00000062585

    UniProt

    P34972

    P47936

    RefSeq (ARNm)

    NM_001841

    NM_009924
    NM_001305278

    RefSeq (proteína)

    NP_001832

    NP_001292207
    NP_034054

    Ubicación (UCSC)Crónicas 1: 23,87 - 23,91 MbCrónicas 4: 135,9 - 135,92 Mb
    Búsqueda en PubMed[3][4]
    Wikidata
    Ver / editar humanoVer / Editar mouse

    El receptor de cannabinoides tipo 2 , abreviado como CB 2 , es un receptor acoplado a proteína G de la familia de receptores de cannabinoides que en humanos está codificado por el gen CNR2 . [5] [6] Está estrechamente relacionado con el receptor de cannabinoides tipo 1 (CB 1 ), que es en gran parte responsable de la eficacia de la inhibición presináptica mediada por endocannabinoides, las propiedades psicoactivas del tetrahidrocannabinol (THC), el agente activo del cannabis. y otros fitocannabinoides (cannabinoides vegetales). [5] [7]El principal ligando endógeno del receptor CB 2 es el 2-araquidonoilglicerol (2-AG). [6]

    CB 2 fue clonado en 1993 por un grupo de investigación de Cambridge en busca de un segundo receptor de cannabinoides que pudiera explicar las propiedades farmacológicas del tetrahidrocannabinol . [5] El receptor se identificó entre los ADNc basándose en su similitud en la secuencia de aminoácidos con el receptor de cannabinoides tipo 1 (CB 1 ), descubierto en 1990. [8] El descubrimiento de este receptor ayudó a proporcionar una explicación molecular para el establecido efectos de los cannabinoides en el sistema inmunológico.

    Estructura

    El receptor CB 2 está codificado por el gen CNR2. [5] [9] Aproximadamente 360 aminoácidos comprenden el receptor CB 2 humano, lo que lo hace algo más corto que el receptor CB 1 de 473 aminoácidos de longitud . [9]

    Como se ve comúnmente en los receptores acoplados a proteína G, el receptor CB 2 tiene siete dominios transmembrana, [10] un extremo N glicosilado y un extremo C intracelular . [9] El extremo C-terminal de los receptores CB 2 parece jugar un papel crítico en la regulación de la desensibilización y regulación a la baja del receptor inducida por ligando después de la aplicación repetida de agonistas, [9] quizás causando que el receptor se vuelva menos sensible a ligandos particulares.

    Los receptores CB 1 y CB 2 humanos poseen aproximadamente un 44% de similitud de aminoácidos. [5] Sin embargo, cuando solo se consideran las regiones transmembrana de los receptores, la similitud de aminoácidos entre los dos subtipos de receptores es aproximadamente del 68%. [9] La secuencia de aminoácidos del receptor CB 2 está menos conservada en las especies de humanos y roedores en comparación con la secuencia de aminoácidos del receptor CB 1 . [11] Según el modelo informático, las interacciones del ligando con los residuos del receptor CB 2 S3.31 y F5.46 parecen determinar las diferencias entre la selectividad del receptor CB 1 y CB 2 .[12] En losreceptoresCB 2 , losgrupos lipofílicos interactúan con el residuo F5.46, lo que les permite formar un enlace de hidrógeno con el residuo S3.31. [12] Estas interacciones inducen un cambio conformacional en la estructura del receptor, que desencadena la activación de varias vías de señalización intracelular. Se necesitan más investigaciones para determinar los mecanismos moleculares exactos de la activación de la vía de señalización. [12]

    Mecanismo

    Al igual que los receptores CB 1 , los receptores CB 2 inhiben la actividad de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades α Gi / Go . [13] [14] CB 2 puede también par a Ga estimuladoras s subunidades que conducen a un aumento del AMPc intracelular, como se ha demostrado para los leucocitos humanos. [15] A través de sus subunidades G βγ , también se sabe que los receptores CB 2 están acoplados a la vía MAPK-ERK , [13] [14] [16] una transducción de señales compleja y altamente conservadavía, que regula una serie de procesos celulares en tejidos maduros y en desarrollo. [17] La activación de la vía MAPK-ERK por los agonistas del receptor CB 2 que actúan a través de la subunidad G βγ da como resultado en última instancia cambios en la migración celular . [18]

    Cinco cannabinoides reconocidos se producen de forma endógena: araquidonoiletanolamina (anandamida), 2-araquidonoil glicerol (2-AG), 2-araquidonil gliceril éter (noladin éter), virodhamina , [13] así como N-araquidonoil dopamina (NADA). [19] Muchos de estos ligandos parecen exhibir propiedades de selectividad funcional en el receptor CB 2 : 2-AG activa la vía MAPK-ERK, mientras que la noladina inhibe la adenilil ciclasa. [13]

    Expresión

    Disputa

    Originalmente se pensó que el receptor CB2 solo se expresaba en tejido periférico mientras que el receptor CB1 es el receptor endógeno en las neuronas. Un trabajo reciente con tinción inmunohistoquímica ha mostrado expresión dentro de las neuronas. Posteriormente, se demostró que los ratones knock out CB2 producían la misma tinción inmunohistoquímica , lo que indica la presencia del receptor CB2 donde no se expresaba ninguno. Esto ha creado una larga historia de debate en cuanto a la expresión del receptor CB2 en el sistema nervioso central. En 2014 se describió un nuevo modelo de ratón que expresa una proteína fluorescente siempre que CB2 se expresa dentro de una célula. Esto tiene el potencial de resolver dudas sobre la expresión de los receptores CB2 en varios tejidos. [20]

    Sistema inmune

    La investigación inicial de los patrones de expresión del receptor CB 2 se centró en la presencia de receptores CB 2 en los tejidos periféricos del sistema inmunitario , [10] y encontró el ARNm del receptor CB 2 en el bazo , las amígdalas y el timo . [10] La expresión de CB 2 en células mononucleares de sangre periférica humana a nivel de proteína ha sido confirmada por la unión de radioligando de células completas. [15] El análisis de transferencia Northern indica además la expresión del gen CNR2 en tejidos inmunes, [10] donde son los principales responsables de mediar en la liberación de citocinas . [21] Estos receptores se localizan en las células inmunes tales como monocitos , macrófagos , células B y células T . [6] [10]

    Cerebro

    Una investigación adicional sobre los patrones de expresión de los receptores CB 2 reveló que las transcripciones del gen del receptor CB 2 también se expresan en el cerebro , aunque no tan densamente como el receptor CB 1 y se localizan en diferentes células. [22] A diferencia del receptor CB 1 , en el cerebro, los receptores CB 2 se encuentran principalmente en la microglía . [21] [23] El receptor CB 2 se expresa en algunas neuronas dentro del sistema nervioso central (p. Ej., El tronco encefálico ), pero la expresión es muy baja. [24] [25]Los CB2R se expresan en algunos tipos de células retinianas de rata. [26] Los receptores CB 2 funcionales se expresan en neuronas del área tegmental ventral y el hipocampo, lo que aboga por una expresión generalizada y relevancia funcional en el SNC y, en particular, en la transmisión de señales neuronales. [27] [28]

    Sistema gastrointestinal

    Los receptores CB 2 también se encuentran en todo el sistema gastrointestinal , donde modulan la respuesta inflamatoria intestinal. [29] [30] Por lo tanto, el receptor CB 2 es un objetivo terapéutico potencial para las enfermedades inflamatorias del intestino , como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [30] [31] El papel de los endocannabinoides, como tales, juega un papel importante en la inhibición de la acción inmune innecesaria sobre la flora intestinal natural. La disfunción de este sistema, tal vez por un exceso de actividad de FAAH, podría resultar en IBD. La activación de CB 2 también puede tener un papel en el tratamiento del síndrome del intestino irritable. [32] Los agonistas del receptor de cannabinoides reducen la motilidad intestinal en pacientes con SII. [33]

    Sistema nervioso periférico

    La aplicación de antagonistas específicos de CB 2 ha encontrado que estos receptores también están implicados en la mediación de los efectos analgésicos en el sistema nervioso periférico. Sin embargo, estos receptores no son expresados ​​por neuronas sensoriales nociceptivas y, en la actualidad, se cree que existen en una célula no neuronal indeterminada. Los posibles candidatos incluyen mastocitos , conocidos por facilitar la respuesta inflamatoria. La inhibición de estas respuestas mediada por cannabinoides puede causar una disminución en la percepción de estímulos nocivos. [8]

    Función

    Sistema inmune

    La investigación primaria sobre el funcionamiento del receptor CB 2 se ha centrado en los efectos del receptor sobre la actividad inmunológica de los leucocitos . [34] Para ser específico, este receptor se ha implicado en una variedad de funciones moduladoras, incluida la inmunosupresión, la inducción de la apoptosis y la inducción de la migración celular. [6] A través de su inhibición de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades α Gi / Go , los agonistas del receptor CB 2 provocan una reducción de los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). [35] [36] CB 2 también envía señales a través de Gα sy aumenta el cAMP intracelular en los leucocitos humanos, lo que lleva a la inducción de las interleucinas 6 y 10. [15] Aunque el papel exacto de la cascada de cAMP en la regulación de las respuestas inmunitarias está actualmente en debate, los laboratorios han demostrado previamente que la inhibición de la adenilil ciclasa por CB Los agonistas del receptor 2 dan como resultado una reducción en la unión del factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc) al ADN . [34] Esta reducción provoca cambios en la expresión de genes inmunorreguladores críticos [35] y, en última instancia, la supresión de la función inmunitaria. [36]

    Estudios posteriores que examinaron el efecto del agonista cannabinoide sintético JWH-015 sobre los receptores CB 2 revelaron que los cambios en los niveles de AMPc resultan en la fosforilación del receptor de tirosina quinasa de leucocitos en Tyr-505, lo que conduce a una inhibición de la señalización del receptor de células T. Por tanto, los agonistas CB 2 también pueden ser útiles para el tratamiento de la inflamación y el dolor, y actualmente se están investigando, en particular para formas de dolor que no responden bien a los tratamientos convencionales, como el dolor neuropático . [37] De acuerdo con estos hallazgos, hay estudios que demuestran un aumento de CB 2expresión del receptor en la médula espinal, el ganglio de la raíz dorsal y la microglía activada en el modelo de dolor neuropático en roedores, así como en muestras tumorales de carcinoma heptocelular humano. [38]

    Los receptores CB 2 también se han implicado en la regulación de la localización y retención de las células B de la zona marginal . Un estudio que utilizó ratones knock-out descubrió que el receptor CB 2 es esencial para el mantenimiento tanto de las células B MZ como de su precursor T2-MZP , aunque no para su desarrollo. Tanto las células B como sus precursores que carecen de este receptor se encontraron en cantidades reducidas, lo que se explica por el hallazgo secundario de que se demostró que la señalización de 2-AG induce la migración adecuada de las células B a la MZ. Sin el receptor, hubo un pico indeseable en la concentración sanguínea de las células del linaje MZ B y una reducción significativa en la producción de IgM.. Si bien el mecanismo detrás de este proceso no se comprende completamente, los investigadores sugirieron que este proceso puede deberse a la disminución dependiente de la activación en la concentración de cAMP , lo que lleva a una transcripción reducida de genes regulados por CREB , lo que aumenta indirectamente la señalización de TCR y la producción de IL-2 . [6] Juntos, estos hallazgos demuestran que el sistema endocannabinoide puede aprovecharse para mejorar la inmunidad a ciertos patógenos y enfermedades autoinmunes.

    Aplicaciones clínicas

    Los receptores CB 2 pueden tener posibles funciones terapéuticas en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer . [39] [40] Específicamente, se demostró que el agonista CB 2 JWH-015 induce a los macrófagos a eliminar la proteína beta-amiloide nativa de los tejidos humanos congelados. [41] En pacientes con enfermedad de Alzheimer, las proteínas beta-amiloides forman agregados conocidos como placas seniles , que interrumpen el funcionamiento neuronal. [42]

    Se han informado cambios en los niveles de endocannabinoides y / o las expresiones de los receptores CB 2 en casi todas las enfermedades que afectan a los seres humanos, [43] que van desde trastornos cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticos, renales, neurodegenerativos, psiquiátricos, óseos, cutáneos, autoinmunes, pulmonares hasta dolor y cáncer. . La prevalencia de esta tendencia sugiere que la modulación de la actividad del receptor CB 2 mediante agonistas selectivos del receptor CB 2 o agonistas / antagonistas inversos según la enfermedad y su progresión tiene un potencial terapéutico único para estas patologías [43]

    Modulación de la recompensa de la cocaína

    Los investigadores investigaron los efectos de los agonistas CB 2 sobre la autoadministración de cocaína en ratones. La administración sistémica de JWH-133 redujo el número de autoinfusiones de cocaína en ratones, así como redujo la actividad locomotora y el punto de ruptura (cantidad máxima de presiones de nivel para obtener cocaína). Se encontró que la inyección local de JWH-133 en el núcleo accumbens produce los mismos efectos que la administración sistémica. La administración sistémica de JWH-133 también redujo las elevaciones basales e inducidas por cocaína de dopamina extracelular en el núcleo accumbens. Estos hallazgos fueron imitados por otro agonista de CB 2 estructuralmente diferente , GW-405,833, y fueron revertidos por la administración de un antagonista CB 2 , AM-630 . [44]

    Ligandos

    Actualmente se encuentran disponibles muchos ligandos selectivos para el receptor CB 2 . [45]

    Agonistas

    • Minociclina [46]

    Agonistas parciales

    • GW-405,833

    Agonistas de eficacia no especificados

    • AM-1241
    • HU-308
    • JWH-015
    • JWH-133
    • L-759,633
    • L-759,656

    Herbario

    • Equinácea purpurea

    Agonistas inversos

    • AM-630
    • BML-190
    • JTE-907
    • SR-144,528

    Afinidades de unión

    Afinidad CB 1 (K i )Eficacia frente a CB 1Afinidad CB 2 (K i )Eficacia frente a CB 2EscribeReferencias
    Anandamida78 nMAgonista parcial370 nMAgonista parcialEndógeno
    N-Araquidonoil dopamina250 nMAgonista12000 nM?Endógeno[47]
    2-araquidonoilglicerol58,3 nMAgonista completo145 nMAgonista completoEndógeno[47]
    2-araquidonil gliceril éter21 nMAgonista completo480 nMAgonista completoEndógeno
    Tetrahidrocannabinol10 nMAgonista parcial24 nMAgonista parcialFitogénico[48]
    EGCG33,6 μMAgonista> 50 μM?Fitogénico[49]
    EGC35,7 μMAgonista> 50 μM?Fitogénico[49]
    ECG47,3 μMAgonista> 50 μM?Fitogénico[49]
    N- alquilamida--<100 nMAgonista parcialFitogénico[50]
    β- cariofileno--<200 nMAgonista completoFitogénico[50]
    Falcarinol<1 μMAgonista inverso??Fitogénico[50]
    Rutamarin--<10 μM?Fitogénico[50]
    3,3'-diindolilmetano--1 μMAgonista parcialFitogénico[50]
    AM-122152,3 nMAgonista0,28 nMAgonistaSintético[51]
    AM-12351,5 nMAgonista20,4 nMAgonistaSintético[52]
    AM-22320,28 nMAgonista1,48 nMAgonistaSintético[52]
    UR-144150 nMAgonista completo1,8 nMAgonista completoSintético[53]
    JWH-0079,0 nMAgonista2,94 nMAgonistaSintético[54]
    JWH-015383 nMAgonista13,8 nMAgonistaSintético[54]
    JWH-0189,00 ± 5,00 nMAgonista completo2,94 ± 2,65 nMAgonista completoSintético[54]

    Ver también

    • Receptor de cannabinoides
    • Receptor de cannabinoides tipo 1 (CB 1 )

    Referencias

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    enlaces externos

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    Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .


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