En química orgánica , la reducción de carbonilo es la reducción orgánica de cualquier grupo carbonilo por un agente reductor .
Los compuestos carbonílicos típicos son cetonas , aldehídos , ácidos carboxílicos , ésteres y haluros de ácido. Los ácidos carboxílicos, ésteres y haluros de ácido se pueden reducir a aldehídos o un paso más a alcoholes primarios , dependiendo de la fuerza del agente reductor; los aldehídos y las cetonas se pueden reducir respectivamente a alcoholes primarios y secundarios . En la desoxigenación , el alcohol se puede reducir y eliminar por completo.
Los hidruros metálicos a base de boro y aluminio son agentes reductores habituales; La hidrogenación catalítica también es un método importante para reducir los carbonilos. Antes del descubrimiento de los reactivos de hidruro soluble, los ésteres se reducían mediante la reducción de Bouveault-Blanc , [1] [2] [3] empleando una mezcla de sodio metálico en presencia de alcoholes. [4] [5]
Derivados de ácidos carboxílicos, aldehídos y cetonas a alcoholes
Mecanismo de reducción de hidruro
Mecanismo
El mecanismo de reacción para la reducción de hidruro metálico se basa en la adición nucleofílica de hidruro al carbono carbonilo. En algunos casos, el catión de metal alcalino, especialmente Li + , activa el grupo carbonilo coordinándose con el oxígeno del carbonilo, mejorando así la electrofilia del carbonilo.
Para reducciones de derivados de ácido carboxílico, después de la reducción por un ion hidruro de aluminio, una eliminación conduce al producto aldehído (que puede reducirse por segunda vez a un alcohol):
Para las reducciones de aldehídos y cetonas, un ion hidruro de aluminio reduce el compuesto para formar una sal alcóxido. Después de la reducción completa, el alcóxido se protona para dar el producto alcohólico:
Tendencias en la reactividad del carbonilo
Las cetonas son menos reactivas que los aldehídos, debido a mayores efectos estéricos y porque el grupo alquilo extra puede donar densidad de electrones a la carga positiva parcial del enlace polar C = O. [6] Por lo tanto, los aldehídos se reducen más fácilmente que las cetonas y requieren reactivos más suaves y condiciones más suaves. Los ácidos carboxílicos y ésteres se estabilizan aún más por la presencia de un segundo átomo de oxígeno que puede donar un par solitario en el enlace C = O ya polar. Los haluros de acilo son los menos estables de los carbonilos, ya que los haluros son malos donantes de electrones , así como grandes grupos salientes . [7]
El resultado de estas tendencias en la reactividad del carbonilo es que los haluros de ácido, las cetonas y los aldehídos suelen ser los compuestos que se reducen más fácilmente, mientras que los ácidos y los ésteres requieren una reducción más fuerte.
Tendencias en la reactividad de hidruros metálicos
Cuatro factores principales contribuyen a la fuerza de los agentes reductores de hidruro metálico. Primero, la capacidad del contraión para activar los carbonilos depende de qué tan bien pueda coordinarse con el oxígeno del carbonilo. El litio es más pequeño y más electrófilo que el sodio, por lo que se coordina con mucha más fuerza y activa más el carbonilo. [8] Los metales que pueden tener múltiples cargas (como Mg, Al y Zn) forman cationes con alta densidad de carga y, por lo tanto, también son activadores más fuertes que el Na + . [9]
En segundo lugar, el metal central puede influir en la fuerza de un agente reductor. El aluminio es más grande que el boro, por lo que se adhiere más débilmente a los hidruros, que son más libres de atacar; Los hidruros de aluminio son, por tanto, mejores reductores que los borohidruros. [10] Un tercer factor, estérico, es lo que hace que ciertos hidruros sustituidos (hidruros en los que uno o más hidruros son reemplazados por sustituyentes) sean reductores mucho más débiles que otros hidruros metálicos: el triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH (OAc) 3 ), por ejemplo, puede utilizarse para reducir selectivamente los aldehídos y dejar las cetonas menos reactivas sin reaccionar. [11]
Finalmente, los sustituyentes pueden tener otros efectos sobre la reactividad de un agente reductor: los grupos acetoxi impiden el poder reductor de NaBH (OAc) 3 no solo a través del volumen estérico sino también porque atraen electrones. Los grupos ciano también obstaculizan los agentes reductores, mientras que los grupos donantes de electrones como los grupos alquilo pueden mejorarlos, como en el superhidruro (trietilborohidruro de litio), que es un nucleófilo lo suficientemente fuerte como para evitar reordenamientos no deseados durante la reducción.
Debido a estos efectos sustituyentes, el NaBH 3 CN es un reductor muy pobre a pH moderado (> 4), por lo que prefiere la aminación reductora a la reducción de carbonilo, como se muestra a continuación:
El borohidruro de sodio reductor relativamente débil se usa típicamente para reducir cetonas y aldehídos porque, a diferencia del hidruro de litio y aluminio, tolera muchos grupos funcionales (grupo nitro, nitrilo, éster) y se puede usar con agua o etanol como solventes. [12] El hidruro de litio y aluminio y otros reductores potentes como el hidruro de diisobutilaluminio, L-selectruro, diborano, diazeno e hidruro de aluminio también pueden reducir los aldehídos y las cetonas, pero están desfavorecidos porque son peligrosos y reactivos violentamente. [13] Sin embargo, estos compuestos son útiles para reducir ácidos carboxílicos y ésteres a alcoholes, ya que el borohidruro de sodio no es lo suficientemente poderoso para hacerlo.
La siguiente tabla ilustra qué grupos funcionales carbonilo pueden reducirse mediante qué agentes reductores (algunos de estos reactivos varían en eficacia según las condiciones de reacción):
Derivados de ácidos carboxílicos a aldehídos
Usar hidruros metálicos
La formación de aldehídos a partir de derivados de ácido carboxílico es a menudo un desafío, porque los agentes reductores más débiles (NaBH 4 ) son incapaces de reducir los ésteres y ácidos carboxílicos, que son relativamente estables, y los agentes reductores más fuertes (LiAlH 4 ) reducen inmediatamente el aldehído formado a un alcohol. [14]
Dado que los cloruros de ácido son menos estables que los aldehídos y las cetonas, a menudo se utilizan junto con donantes de anhídrido impedidos estéricamente al sintetizar aldehídos, porque el reductor relativamente débil reaccionará preferentemente con el material de partida de cloruro de ácido, dejando el producto de aldehído sin reaccionar. El agente reductor DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) se usa a menudo para este propósito: aunque normalmente reduce todos los carbonilos, puede dejar de reducir en el aldehído si solo se usa un equivalente a bajas temperaturas. [15] LiAl (OtBu) 3 (formado a partir de LiAlH 4 y tBuOH in situ) también puede dejar de reducirse en el aldehído, a través de un mecanismo similar al DIBAL-H. [dieciséis]
Metodos alternativos
El método tradicional de formar aldehídos sin reducir a alcoholes - mediante el uso de hidruros impedidos y carbonilos reactivos - está limitado por su estrecho alcance de sustrato y gran dependencia de las condiciones de reacción. Una solución para evitar este método es reducir el derivado del ácido carboxílico hasta un alcohol y luego oxidar el alcohol de nuevo a un aldehído. Otras alternativas incluyen formar un tioéster o una amida de Weinreb, luego reducir la nueva especie a un aldehído mediante la reducción de Fukuyama o la reacción de Weinreb respectivamente, o usar hidrogenación catalítica como en la reacción de Rosenmund.
En la reducción de Fukuyama , un ácido carboxílico se convierte primero en un tioéster mediante la adición de un tiol (con un mecanismo similar a la esterificación ). [17] El tioéster luego se reduce a un aldehído por un hidruro de sililo con un catalizador de paladio.
En la reacción de Weinreb , un cloruro de acilo se convierte primero en la amida de Weinreb, luego se trata con un reactivo organometálico para formar una cetona, o hidruro de litio y aluminio para formar un aldehído: [18]
La amida de Weinreb se reduce a través de un quelato estable , en lugar del carbonilo electrófilo que se forma a través de reducciones de hidruro metálico; por lo tanto, el quelato solo se reduce una vez, como se ilustra a continuación:
La reacción de Rosenmund reduce los cloruros de acilo a aldehídos utilizando hidrógeno gaseoso con un catalizador de paladio sobre sulfato de bario, cuya pequeña superficie evita la sobrereducción. [19]
Aldehídos y cetonas a alcanos
Los aldehídos y cetonas se pueden reducir no solo a alcoholes sino también a alcanos. Algunas reacciones para esta transformación incluyen la reducción de Clemmensen (en condiciones fuertemente ácidas) y la reducción de Wolff-Kishner (en condiciones fuertemente básicas), así como las diversas modificaciones de la reacción de Wolff-Kishner . La modificación de Caglioti, por ejemplo, usa tosilhidrazona con un donante de hidruro en condiciones más suaves sin base; [20] la modificación de Myers sustituye la hidracina con bis (terc-butildimetilsilil) -hidrazina, utiliza condiciones más suaves a temperatura ambiente y es rápida y eficaz. [21]
Carbonilos aromáticos
Los carbonilos aromáticos se reducen más fácilmente a sus respectivos alcanos que los compuestos alifáticos . [22] Por ejemplo, las cetonas se reducen a sus respectivos alquilbencenos mediante hidrogenación catalítica [23] [24] o mediante reducción de Birch [25] en condiciones suaves.
carbonilos α, β-insaturados
En la reducción α, β (también llamada reducción conjugada ), el sustrato es un carbonilo α, β insaturado, una enona o enal .
Cuando estos sustratos se reducen, la reducción 1,2, que produce un alcohol alílico , compite con la reducción 1,4, que forma la cetona saturada o el aldehído. La siguiente reducción con NaBH 4 de una enona muestra dos productos posibles: el primero de la reducción 1,4 y el segundo de la reducción 1,2. [12]
Cuanto más estéricamente impedido esté el sustrato enona, más probable será la reducción 1,2. [12] Además, para formar selectivamente el alcohol y evitar el producto 1,4, la reacción de Luche utiliza la molécula más pequeña Ce (BH 4 ) 3 (derivada de NaBH 4 y CeCl 3 combinados in situ) como fuente de hidruro. [26]
La fuente de hidruro Zn (BH 4 ) 2 también muestra selectividad 1,2, así como mayor diastereoselectividad; lo hace coordinando no solo con el oxígeno del carbonilo sino también con los átomos adyacentes: [27]
Estereoselectividad
Reducción diastereoselectiva
En la reducción de ciclohexanonas, la fuente de hidruro puede atacar axialmente para producir un alcohol ecuatorial o ecuatorialmente para producir un alcohol axial. En el ataque axial (mostrado en rojo), el hidruro encuentra una tensión 1,3-diaxial . En el ataque ecuatorial (mostrado en azul), el hidruro evita la interacción 1,3-diaxial, pero el sustrato sufre una tensión de torsión desfavorable cuando el alcohol recién formado y el átomo de hidrógeno agregado se eclipsan entre sí en el intermedio de reacción (como se muestra en la proyección de Newman para el alcohol axial).
Los agentes reductores grandes, como LiBH (Me 2 CHCHMe) 3 , se ven obstaculizados por las interacciones 1,3-axiales y, por lo tanto, atacan de manera ecuatorial. [12] Los agentes reductores pequeños, como el NaBH 4 , atacan preferentemente axialmente para evitar las interacciones eclipsantes, porque la interacción 1,3-diaxial para moléculas pequeñas es mínima; También se han citado razones estereoelectrónicas para la preferencia axial de pequeños agentes reductores. [28] Sin embargo, hacer que el sustrato sea más voluminoso (y aumentar las interacciones 1,3-axiales) disminuye la prevalencia de ataques axiales, incluso para pequeños donantes de hidruro. [29]
Reducción enantioselectiva
Cuando se reducen las cetonas asimétricas, el alcohol secundario resultante tiene un centro quiral que puede controlarse usando catalizadores quirales.
Las reducciones de carbonilo bien conocidas en la síntesis asimétrica son la hidrogenación asimétrica de Noyori (reducción de beta-cetoéster / Ru / BINAP) y la reducción de CBS (BH 3 , catalizador quiral derivado de prolina).
Ver también
- Levadura de panadería , una ruta de biotransformación para reducciones de carbonilo.
Referencias
- ↑ Bouveault, Louis ; Blanc, Gustave Louis (1903). "Préparation des alcools primaires au moyen des acides correspondants" [Preparación de alcoholes primarios mediante los ácidos correspondientes]. Compt. Desgarrar. (en francés). 136 : 1676-1678.
- ^ Bouveault, Louis ; Blanc, Gustave Louis (1903). "Préparation des alcools primaires au moyen des acides correspondants" [Preparación de alcoholes primarios mediante los ácidos correspondientes]. Compt. Desgarrar. (en francés). 137 : 60–62.
- ^ Bouveault, Louis ; Blanc, Gustave Louis (1904). "Transformation des acides monobasiques saturés dans les alcools primaires correspondants" [Transformación de ácidos monobásicos saturados en los correspondientes alcoholes primarios]. Toro. Soc. Chim. P. (en francés). 31 : 666–672.
- ^ Moffett, Robert Bruce (1953). "2- (1-pirrolidil) propanol" . Síntesis orgánicas . 33 : 82. doi : 10.15227 / orgsyn.033.0082 .; Volumen colectivo , 4 , p. 834
- ^ McMurry, John E. (1973). "Reacción de anulación de isoxazol: 1-metil-4,4a, 5,6,7,8-hexahidronaftalen-2 (3 H ) -ona" . Síntesis orgánicas . 53 : 70. doi : 10.15227 / orgsyn.053.0070 .; Volumen colectivo , 6 , p. 781
- ^ Roche, Alex. "Cetonas y aldehídos" (PDF) . Universidad de Rutgers . Consultado el 1 de diciembre de 2015 .
- ^ Clayden, Jonathan (2012). Química Orgánica . OUP Oxford. pag. 200. ISBN 978-0199270293.
- ^ König, Burkhard (2009). "Reacciones de reducción" (PDF) . Métodos modernos de síntesis orgánica . Institut für Organische Chemie, Uni Regensburg . Consultado el 1 de diciembre de 2015 .
- ^ Cox, Liam (2007). "Reacciones de adición nucleofílica de aldehídos y cetonas" (PDF) . Universidad de Birmingham . Consultado el 1 de diciembre de 2015 .
- ^ Dulce, Linda M. (2001). "Agentes reductores" . Universidad de Towson. Archivado desde el original el 16 de noviembre de 2015 . Consultado el 1 de diciembre de 2015 .
- ^ Gribble, Gordon W .; Ferguson, Duncan C. (enero de 1975). "Reacciones de borohidruro de sodio en medios ácidos. Reducción selectiva de aldehídos con triacetoxiborohidruro de sodio". Revista de la Sociedad Química, Comunicaciones químicas (13): 535–536. doi : 10.1039 / C39750000535 .
- ^ a b c d Banfi, Luca; Narisano, Enrica; Riva, Renata (1 de enero de 2001). Borohidruro de sodio . John Wiley & Sons, Ltd. doi : 10.1002 / 047084289x.rs052 . ISBN 9780470842898.
- ^ Chaikin, Saul W .; Brown, Weldon G. (1 de enero de 1949). "Reducción de Aldehídos, Cetonas y Cloruros de Ácido por Borohidruro de Sodio". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 71 (1): 122-125. doi : 10.1021 / ja01169a033 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Gaylord, Norman G. (1 de agosto de 1957). "Reducción con hidruros metálicos complejos". Revista de educación química . 34 (8): 367. Código Bibliográfico : 1957JChEd..34..367G . doi : 10.1021 / ed034p367 .
- ^ Zakharkin, LI; Khorlina, MI (1962). "Reducción de ésteres de ácidos carboxílicos en aldehídos con hidruro de diisobutilaluminio". Letras de tetraedro . 3 (14): 619–620. doi : 10.1016 / s0040-4039 (00) 70918-x .
- ^ Cortés, Sergio (2010). "Uso de hidrógeno como nucleófilo en reducciones de hidruro" (PDF) . Página de Química Orgánica del Dr. Sergio Cortes . Universidad de Texas en Dallas . Consultado el 1 de diciembre de 2015 .
- ^ Fukuyama, Tohru; Lin, Shao Cheng; Li, Leping (1 de septiembre de 1990). "Fácil reducción de ésteres de etiltiol a aldehídos: aplicación a una síntesis total de (+) - neotramicina A metil éter". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 112 (19): 7050–7051. doi : 10.1021 / ja00175a043 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Nahm, Steven; Weinreb, Steven M. (1981). "N-metoxi-n-metilamidas como agentes acilantes eficaces". Letras de tetraedro . 22 (39): 3815–3818. doi : 10.1016 / s0040-4039 (01) 91316-4 .
- ^ Mosettig, Erich; Mozingo, Ralph (1 de enero de 2004). La reducción de Rosenmund de cloruros de ácido a aldehídos . John Wiley & Sons, Inc. doi : 10.1002 / 0471264180.or004.07 . ISBN 9780471264187.
- ^ Caglioti, L .; Magi, M. (1 de enero de 1963). "La reacción de tosilhidrazonas con hidruro de litio y aluminio". Tetraedro . 19 (7): 1127-1131. doi : 10.1016 / S0040-4020 (01) 98571-0 .
- ^ Surco, Michael E .; Myers, Andrew G. (1 de mayo de 2004). "Procedimientos prácticos para la preparación de N-terc-butildimetilsililhidrazonas y su uso en reducciones de Wolff-Kishner modificadas y en la síntesis de haluros de vinilo y dihaluros de gemas". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 126 (17): 5436–5445. doi : 10.1021 / ja049694s . ISSN 0002-7863 . PMID 15113215 .
- ^ Nishimura, Shigeo (2001). Manual de hidrogenación catalítica heterogénea para síntesis orgánica (1ª ed.). Nueva York: Wiley-Interscience. pag. 583. ISBN 9780471396987.
- ^ Zaccheria, Federica; Ravasio, Nicoletta; Ercoli, Mauro; Allegrini, Pietro (2005). "Catalizadores de Cu heterogéneos para la desoxigenación reductora de cetonas aromáticas sin aditivos". Letras de tetraedro . 46 (45): 7743–7745. doi : 10.1016 / j.tetlet.2005.09.041 .
- ^ Walker, Gordon (1956). "Reducción de Enoles. Nueva síntesis de ciertos metoxibenzuberenos mediante hidrogenación de ácidos deshidroacéticos". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 78 (13): 3201–3205. doi : 10.1021 / ja01594a062 .
- ^ Hall, Stan; Lipsky, Sharon; McEnroe, Frank; Bartels, Anne (1971). "Reducción de litio-amoniaco de cetonas aromáticas a hidrocarburos aromáticos". La Revista de Química Orgánica . 36 (18): 2588-2591. doi : 10.1021 / jo00817a004 .
- ^ Aplicaciones estratégicas de reacciones nombradas en síntesis orgánica (rústica) por Laszlo Kurti, Barbara Czako ISBN 0-12-429785-4
- ^ Greeves, Nick (2015). "Reducción de cetonas diastereoselectivas" . ChemTube3D . Universidad de Liverpool . Consultado el 1 de diciembre de 2015 .
- ^ Wong, Stephen S .; Paddon-Row, Michael N. (enero de 1990). "Evidencia teórica en apoyo del modelo electrónico de Anh? Eisenstein en el control de? -Estereoselectividad facial en adiciones nucleofílicas a compuestos carbonílicos". Revista de la Sociedad Química, Comunicaciones químicas (6): 456–458. doi : 10.1039 / c39900000456 .
- ^ Krishnamurthy, S .; Brown, Herbert C. (1 de mayo de 1976). "Trisiamilborohidruro de litio. Un nuevo reactivo estéricamente impedido para la reducción de cetonas cíclicas con estereoselectividad excepcional". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 98 (11): 3383–3384. doi : 10.1021 / ja00427a061 . ISSN 0002-7863 .