La síntesis de cetonas de Weinreb-Nahm es una reacción química utilizada en química orgánica para formar enlaces carbono-carbono . Fue descubierto en 1981 por Steven M. Weinreb y Steven Nahm como un método para sintetizar cetonas . [1] La reacción original involucró dos sustituciones de acilo nucleofílico posteriores : la conversión de un cloruro de ácido con N, O-dimetilhidroxilamina , para formar una amida de Weinreb-Nahm , y el tratamiento posterior de esta especie con un reactivo organometálico como un reactivo de Grignard o reactivo de organolitio. Nahm y Weinreb también informaron sobre la síntesis de aldehídos por reducción de la amida con un exceso de hidruro de litio y aluminio (ver reducción de amida ).
Síntesis de cetonas de Weinreb | |
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Lleva el nombre de | Steven M. Weinreb |
Tipo de reacción | Reacción de acoplamiento |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | síntesis de cetona de weinreb |
La principal ventaja de este método sobre la adición de reactivos organometálicos a compuestos de acilo más típicos es que evita el problema común de la sobre adición. Para estas últimas reacciones, se agregan dos equivalentes del grupo entrante para formar un alcohol en lugar de una cetona o aldehído. Esto ocurre incluso si los equivalentes de nucleófilos se controlan de cerca.
Desde entonces, los químicos orgánicos han adoptado la amida de Weinreb-Nahm como un método confiable para la síntesis de cetonas. Estos grupos funcionales están presentes en una gran cantidad de productos naturales y pueden reaccionar de manera confiable para formar nuevos enlaces carbono-carbono o convertirse en otros grupos funcionales. Este método se ha utilizado en varias síntesis, incluidas Macrosphelides A y B, [2] Amphidinolide J, [3] y Spirofungins A y B. [4] (Consulte el alcance a continuación).
Mecanismo
Weinreb y Nahm propusieron originalmente el siguiente mecanismo de reacción para explicar la selectividad mostrada en las reacciones de la amida Weinreb-Nahm. Su sugerencia fue que el intermedio tetraédrico ( A a continuación) formado como resultado de la adición nucleofílica por el reactivo organometálico se estabiliza por quelación del grupo metoxi como se muestra. [1] Este intermedio es estable solo a bajas temperaturas, lo que requiere un enfriamiento a baja temperatura .
Esta quelación contrasta con el mecanismo de formación del producto de sobreadición en el que el colapso del intermedio tetraédrico permite una segunda adición. La conjetura mecanicista de Weinreb fue inmediatamente aceptada por la comunidad académica, pero no fue hasta 2006 que fue confirmada por análisis espectroscópicos y cinéticos. [5]
Preparación
Además del procedimiento original mostrado anteriormente (que puede tener problemas de compatibilidad para sustratos sensibles), las amidas de Weinreb se pueden sintetizar a partir de una variedad de compuestos de acilo . La gran mayoría de estos procedimientos utilizan la sal clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina disponible comercialmente [MeO (Me) NH • HCl], que normalmente es más fácil de manipular que la amina libre. [6]
El tratamiento de un éster o lactona con AlMe 3 o AlMe 2 Cl proporciona la amida de Weinreb correspondiente con buenos rendimientos. Alternativamente, se pueden usar reactivos de Grignard no nucleofílicos tales como cloruro de isopropil magnesio para activar la amina antes de la adición del éster. [7]
También se puede utilizar una variedad de reactivos de acoplamiento de péptidos para preparar amidas de Weinreb-Nahm a partir de ácidos carboxílicos. Se han informado específicamente para este propósito varios acoplamientos basados en carbodiimida , hidroxibenzotriazol y trifenilfosfina . [6] [7]
Finalmente, una reacción de aminocarbonilación informada por Stephen Buchwald permite la conversión de haluros de arilo directamente en amidas de aril Weinreb-Nahm. [8]
Alcance
Se sabe que las condiciones estándar para la síntesis de cetonas de Weinreb-Nahm toleran una amplia variedad de grupos funcionales en otras partes de la molécula, incluida la sustitución de halógeno alfa, aminoácidos protegidos con N , insaturación α-β, éteres de sililo , diversas lactamas y lactonas sulfonatos , sulfinatos y ésteres de fosfonato. [6] [7] Se puede usar una amplia variedad de nucleófilos junto con la amida. Los reactivos de Litiates y Grignard son los más comúnmente empleados; Se han informado ejemplos que implican nucleófilos de carbono alifáticos , vinílicos , arílicos y alquinílicos . Sin embargo, con nucleófilos altamente básicos o estéricamente impedidos, la eliminación del resto metóxido para liberar formaldehído puede ocurrir como una reacción secundaria significativa. [9]
No obstante, la amida de Weinreb-Nahm ocupa un lugar destacado en muchas síntesis y actúa como un socio de acoplamiento importante para varios fragmentos. A continuación se muestran los pasos clave que involucran a las amidas de Weinreb en la síntesis de varios productos naturales, incluidos los miembros de la familia inmunosupresora de macrosphelides y la familia de antibióticos de las espirofunginas. [2] [3] [4]
Variaciones
La reacción de amidas de Weinreb-Nahm con reactivos de Wittig se ha realizado para evitar las condiciones a veces duras necesarias para la adición de reactivos de hidruro o compuestos organometálicos. Esto produce una N-metil-N-metoxi- enamina que se convierte en la cetona o aldehído correspondiente en el tratamiento hidrolítico. [10]
Además, se ha desarrollado un intercambio de magnesio-halógeno en un solo recipiente con arilación posterior, que muestra la estabilidad de la amida de Weinreb-Nahm y proporciona un método operativamente simple para la síntesis de aril cetonas. [11]
Se han sintetizado reactivos más inusuales con múltiples grupos funcionales amida de Weinreb-Nahm, que sirven como sintones de CO 2 y α-dicetona . [12] [13]
Finalmente, Stephen G. Davies de Oxford ha diseñado un auxiliar quiral que combina la funcionalidad de la amida de Weinreb con la del auxiliar de pseudoefedrina de Myers , permitiendo la alquilación diastereoselectiva del enolato seguida de una escisión fácil al aldehído o cetona enantioenriquecido correspondiente. [14]
Ver también
- N, O-dimetilhidroxilamina
- Síntesis de cetonas
Referencias
- ^ a b Nahm, S .; Weinreb, SM (1981), "N-metoxi-n-metilamidas como agentes acilantes eficaces", Tetrahedron Letters , 22 (39): 3815–3818, doi : 10.1016 / s0040-4039 (01) 91316-4
- ^ a b Paek, S.-M .; Seo, S.-Y .; Kim, S.-H .; Jung, J.-W .; Lee, Y.-S .; Jung, J.-K .; Suh, Y.-G. (2005), "Concise Syntheses of (+) - Macrosphelides A and B", Organic Letters , 7 (15): 3159–3162, doi : 10.1021 / ol0508429 , PMID 16018610
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- ^ Qu, B .; Collum, DB (2006), "Mecanismo de acilación de fenilacetiluro de litio con una amida de Weinreb", The Journal of Organic Chemistry , 71 (18): 7117–7119, doi : 10.1021 / jo061223w , PMID 16930080
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- ^ Hisler, K .; Trípoli, R .; Murphy, JA (2006), "Reacciones de amidas de Weinreb: formación de aldehídos por reacciones de Wittig", Tetrahedron Letters , 47 (35): 6293–6295, doi : 10.1016 / j.tetlet.2006.06.118
- ^ Conrad, K .; Hsiao, Y .; Miller, R. (2005), "Un proceso práctico en un solo recipiente para la síntesis de α-amino aril cetona", Tetrahedron Letters , 46 (49): 8587–8589, doi : 10.1016 / j.tetlet.2005.09.183
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- ^ Davies, SG; Goodwin, CJ; Hepworth, D .; Roberts, PM; Thomson, JE (2010), "Sobre los orígenes de la diastereoselectividad en la alquilación de enolatos derivados de N-1- (1′-Naftil) etil-O-terc-butilhidroxamatos: Equivalentes de amida quiral de Weinreb", The Journal of Organic Chemistry , 75 (4): 1214–1227, doi : 10.1021 / jo902499s , PMID 20095549