Carnitina palmitoiltransferasa I ( CPT1 ) también conocida como carnitina aciltransferasa I , CPTI , CAT1 , CoA: carnitina acil transferasa ( CCAT ) o palmitoilCoA transferasa I , es una enzima mitocondrial responsable de la formación de acil carnitinas catalizando la transferencia del grupo acilo. de un acil-CoA graso de cadena larga desde la coenzima A hasta la l-carnitina . El producto es a menudo palmitoilcarnitina (de ahí el nombre), pero otros ácidos grasos también pueden ser sustratos. [5] [6]Es parte de una familia de enzimas llamadas carnitina aciltransferasas. [7] Esta "preparación" permite el movimiento posterior de la acil carnitina desde el citosol al espacio intermembrana de las mitocondrias.
CPT1A | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CPT1A , carnitina palmitoiltransferasa 1A (hígado), CPT1, CPT1-L, L-CPT1, carnitina palmitoiltransferasa 1A | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600528 MGI : 1098296 HomoloGene : 1413 GeneCards : CPT1A | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11:68,75 - 68,84 Mb | Crónicas 19: 3,32 - 3,39 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Actualmente se conocen tres isoformas de CPT1: CPT1A, CPT1B y CPT1C. CPT1 está asociado con la membrana mitocondrial externa . Esta enzima puede ser inhibida por malonil CoA , el primer intermedio comprometido producido durante la síntesis de ácidos grasos. Su papel en el metabolismo de los ácidos grasos hace que la CPT1 sea importante en muchos trastornos metabólicos como la diabetes . Dado que se desconoce su estructura cristalina , queda por determinar su mecanismo de acción exacto.
Estructura
CPT1 es una proteína de membrana integral que se asocia con la membrana externa mitocondrial a través de regiones transmembrana en la cadena peptídica . Tanto los dominios N- como C-terminales están expuestos al lado citosólico de la membrana. [8]
Existen tres isoformas de CPT1 en tejidos de mamíferos. La isoforma del hígado (CPT1A o CPTI-L) se encuentra en todo el cuerpo en las mitocondrias de todas las células, excepto las células del músculo esquelético y las células adiposas pardas . [9] [10] La isoforma muscular (CPT1B o CPTI-M) se expresa en gran medida en las células del músculo cardíaco y esquelético y en las células adiposas pardas. [8] [9] [10] En 2002 se aisló una tercera isoforma, la isoforma cerebral (CPT1C). Se expresa predominantemente en el cerebro y los testículos. Se sabe poco sobre CPT1C. [11] [12]
La estructura exacta de cualquiera de las isoformas de CPT1 aún no se ha determinado, aunque se han creado una variedad de modelos in silico para CPT1 basados en carnitina aciltransferasas estrechamente relacionadas, como la carnitina acetiltransferasa (CRAT) . [13]
Una diferencia estructural importante entre CPT1 y CPT2, CRAT y carnitina octanoiltransferasa (COT) es que CPT1 contiene un dominio adicional en su N-terminal que consta de aproximadamente 160 aminoácidos. Se ha determinado que este dominio N-terminal adicional es importante para la molécula inhibidora clave de CPT1, malonil-CoA. [14]
Se ha propuesto que existen dos sitios de unión distintos en CPT1A y CPT1B. El "sitio A" o "sitio CoA" parece unirse tanto a malonil-CoA como a palmitoil-CoA , así como a otras moléculas que contienen coenzima A , lo que sugiere que la enzima se une a estas moléculas mediante la interacción con el resto de coenzima A. Se ha sugerido que la malonil-CoA puede comportarse como un inhibidor competitivo de CPT1A en este sitio. Se ha propuesto un segundo "sitio O" para unir malonil-CoA más estrechamente que el sitio A. A diferencia del sitio A, el sitio O se une a malonil-CoA a través del grupo dicarbonilo del resto malonato de malonil-CoA. La unión de malonil-CoA a los sitios A y O inhibe la acción de CPT1A al excluir la unión de carnitina a CPT1A. [15] Dado que una estructura cristalina de CPT1A aún no se ha aislado ni se ha obtenido una imagen, su estructura exacta aún no se ha dilucidado.
Función
Mecanismo enzimático
Debido a que los datos de la estructura cristalina no están disponibles actualmente, el mecanismo exacto de CPT1 no se conoce actualmente. Se han postulado un par de posibles mecanismos diferentes para CPT1, los cuales incluyen el residuo de histidina 473 como residuo catalítico clave. Un mecanismo de este tipo basado en un modelo de carnitina acetiltransferasa se muestra a continuación en el que His 473 desprotona la carnitina mientras que un residuo de serina cercano estabiliza el intermedio de oxianión tetraédrico . [7]
Se ha propuesto un mecanismo diferente que sugiere que una tríada catalítica compuesta por los residuos Cys-305, His-473 y Asp-454 lleva a cabo la etapa de catálisis de transferencia de acilo . [16] Este mecanismo catalítico implica la formación de un intermedio covalente tioacil-enzima con Cys-305.
Función biológica
El sistema de carnitina palmitoiltransferasa es un paso esencial en la beta-oxidación de ácidos grasos de cadena larga . Este sistema de transferencia es necesario porque, mientras los ácidos grasos se activan (en forma de enlace tioéster a la coenzima A) en la membrana mitocondrial externa, los ácidos grasos activados deben oxidarse dentro de la matriz mitocondrial . Los ácidos grasos de cadena larga como el palmitoil-CoA, a diferencia de los ácidos grasos de cadena corta y media, no pueden difundirse libremente a través de la membrana interna mitocondrial y requieren un sistema lanzadera para ser transportados a la matriz mitocondrial. [17]
La carnitina palmitoiltransferasa I es el primer componente y etapa limitante del sistema de carnitina palmitoiltransferasa, que cataliza la transferencia del grupo acilo de la coenzima A a la carnitina para formar palmitoilcarnitina . Luego, una translocasa transporta la acil carnitina a través de la membrana mitocondrial interna donde se convierte nuevamente en palmitoil-CoA.
Al actuar como un aceptor de grupos acilo, la carnitina también puede desempeñar el papel de regular la proporción intracelular de CoA: acil-CoA. [18]
Regulación
La malonil-CoA inhibe la CPT1, aunque se desconoce el mecanismo exacto de inhibición. Se ha demostrado que la isoforma CPT1 del músculo esquelético y del corazón, CPT1B, es de 30 a 100 veces más sensible a la inhibición de la malonil-CoA que la CPT1A. Esta inhibición es un buen objetivo para futuros intentos de regular CPT1 para el tratamiento de trastornos metabólicos. [19]
La acetil-CoA carboxilasa (ACC), la enzima que cataliza la formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA , es importante en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Los científicos han demostrado que los ratones knockout ACC2 han reducido la grasa corporal y el peso en comparación con los ratones de tipo salvaje . Esto es un resultado de la actividad disminuida de ACC que provoca una disminución posterior en las concentraciones de malonil-CoA. Estos niveles reducidos de malonil-CoA a su vez previenen la inhibición de CPT1, provocando un aumento final en la oxidación de ácidos grasos. [20] Dado que las células del corazón y del músculo esquelético tienen una capacidad baja para la síntesis de ácidos grasos, la ACC puede actuar simplemente como una enzima reguladora en estas células.
Significación clínica
La forma "CPT1a" se asocia con la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa I . [21] Este trastorno poco común confiere riesgo de encefalopatía hepática , hipoglucemia hipocetósica, convulsiones y muerte súbita inesperada en la infancia. [22]
CPT1 está asociado con diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina . Estas enfermedades, junto con muchos otros problemas de salud, hacen que los niveles de ácidos grasos libres (FFA) en los seres humanos se eleven, la grasa se acumule en el músculo esquelético y disminuya la capacidad de los músculos para oxidar los ácidos grasos. Se ha implicado a CPT1 en la contribución a estos síntomas. El aumento de los niveles de malonil-CoA causado por la hiperglucemia y la hiperinsulinemia inhibe la CPT1, lo que provoca una disminución posterior en el transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia las mitocondrias del músculo y el corazón, disminuyendo la oxidación de los ácidos grasos en dichas células. La derivación de los LCFA lejos de las mitocondrias conduce al aumento observado en los niveles de FFA y la acumulación de grasa en el músculo esquelético. [23] [24]
Su importancia en el metabolismo de los ácidos grasos hace que la CPT1 sea una enzima potencialmente útil en la que centrarse en el desarrollo de tratamientos de muchos otros trastornos metabólicos también. [25]
Interacciones
Se sabe que CPT1 interactúa con muchas proteínas, incluidas las de la familia NDUF, PKC1 y ENO1. [26]
En el VIH, Vpr mejora la expresión de ARNm de carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1) inducida por PPARbeta / delta en las células. [27] La eliminación de CPT1A mediante el cribado de la biblioteca de ARNhc inhibe la replicación del VIH-1 en células T Jurkat cultivadas. [28]
Ver también
- Carnitina palmitoiltransferasa II
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000110090 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024900 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ van der Leij FR, Huijkman NC, Boomsma C, Kuipers JR, Bartelds B (2000). "Genómica de los genes de la carnitina aciltransferasa humana". Genética molecular y metabolismo . 71 (1–2): 139–53. doi : 10.1006 / mgme.2000.3055 . PMID 11001805 .
- ^ Bonnefont JP, Djouadi F, Prip-Buus C, Gobin S, Munnich A, Bastin J (2004). "Carnitina palmitoiltransferasas 1 y 2: aspectos bioquímicos, moleculares y médicos". Aspectos moleculares de la medicina . 25 (5–6): 495–520. doi : 10.1016 / j.mam.2004.06.004 . PMID 15363638 .
- ^ a b Jogl G, Tong L (enero de 2003). "Estructura cristalina de la carnitina acetiltransferasa e implicaciones para el mecanismo catalítico y el transporte de ácidos grasos" . Celular . 112 (1): 113–22. doi : 10.1016 / S0092-8674 (02) 01228-X . PMID 12526798 . S2CID 18633987 .
- ^ a b Yamazaki N, Yamanaka Y, Hashimoto Y, Shinohara Y, Shima A, Terada H (junio de 1997). "Características estructurales del gen que codifica el tipo de músculo humano carnitina palmitoiltransferasa I" . Cartas FEBS . 409 (3): 401–406. doi : 10.1016 / S0014-5793 (97) 00561-9 . PMID 9224698 . S2CID 39046724 .
- ^ a b Brown NF, Hill JK, Esser V, Kirkland JL, Corkey BE, Foster DW, McGarry JD (octubre de 1997). "Los adipocitos blancos de ratón y las células 3T3-L1 muestran un patrón anómalo de expresión de la isoforma carnitina palmitoiltransferasa (CPT) I durante la diferenciación. Expresión entre tejidos e interespecies de las enzimas CPT I y CPT II" . La revista bioquímica . 327 (1): 225–31. doi : 10.1042 / bj3270225 . PMC 1218784 . PMID 9355756 .
- ^ a b Lee J, Ellis JM, Wolfgang MJ (enero de 2015). "La oxidación de ácidos grasos adiposos es necesaria para la termogénesis y potencia la inflamación inducida por estrés oxidativo" . Informes de celda . 10 (2): 266-279. doi : 10.1016 / j.celrep.2014.12.023 . PMC 4359063 . PMID 25578732 .
- ^ Price N, van der Leij F, Jackson V, Corstorphine C, Thomson R, Sorensen A, Zammit V (octubre de 2002). "Una nueva proteína expresada en el cerebro relacionada con la carnitina palmitoiltransferasa I". Genómica . 80 (4): 433–442. doi : 10.1006 / geno.2002.6845 . PMID 12376098 .
- ^ Lavrentyev EN, Matta SG, Cook GA (febrero de 2004). "Expresión de tres isoformas de carnitina palmitoiltransferasa-I en 10 regiones del cerebro de rata durante la alimentación, el ayuno y la diabetes". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 315 (1): 174-178. doi : 10.1016 / j.bbrc.2004.01.040 . PMID 15013442 .
- ^ Morillas M, López-Viñas E, Valencia A, Serra D, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Asins G (mayo de 2004). "Modelo estructural de carnitina palmitoiltransferasa I basado en el cristal de carnitina acetiltransferasa" . La revista bioquímica . 379 (Pt 3): 777–784. doi : 10.1042 / BJ20031373 . PMC 1224103 . PMID 14711372 .
- ^ Woldegiorgis G, Dai J, Arvidson D (2005). "Estudios de estructura-función con la carnitina palmitoiltransferasa mitocondrial I y II". Monatshefte für Chemie . 136 (8): 1325-1340. doi : 10.1007 / s00706-005-0334-7 . S2CID 84170080 .
- ^ López-Viñas E, Bentebibel A, Gurunathan C, Morillas M, de Arriaga D, Serra D, Asins G, Hegardt FG, Gómez-Puertas P (junio de 2007). "Definición por análisis funcional y estructural de dos sitios de malonil-CoA en carnitina palmitoiltransferasa 1A" . La revista de química biológica . 282 (25): 18212–24. doi : 10.1074 / jbc.M700885200 . PMID 17452323 .
- ^ Liu H, Zheng G, Treber M, Dai J, Woldegiorgis G (febrero de 2005). "La mutagénesis de exploración de cisteína de la carnitina palmitoiltransferasa I del músculo revela que un solo residuo de cisteína (Cys-305) es importante para la catálisis" . La revista de química biológica . 280 (6): 4524–4531. doi : 10.1074 / jbc.M400893200 . PMID 15579906 .
- ^ Berg JM, Tymoczo JL, Stryer L, "Bioquímica", sexta edición 2007
- ^ Jogl G, Hsiao YS, Tong L (noviembre de 2004). "Estructura y función de las carnitina aciltransferasas". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1033 (1): 17-29. doi : 10.1196 / annals.1320.002 . PMID 15591000 . S2CID 24466239 .
- ^ Shi J, Zhu H, Arvidson DN, Woldegiorgis G (febrero de 2000). "Los primeros 28 residuos de aminoácidos N-terminales de la carnitina palmitoiltransferasa I del músculo cardíaco humano son esenciales para la sensibilidad a la malonil CoA y la unión de alta afinidad". Bioquímica . 39 (4): 712–717. doi : 10.1021 / bi9918700 . PMID 10651636 .
- ^ Abu-Elheiga L, Oh W, Kordari P, Wakil SJ (septiembre de 2003). "Los ratones mutantes acetil-CoA carboxilasa 2 están protegidos contra la obesidad y la diabetes inducida por dietas altas en grasas / carbohidratos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (18): 10207–10212. doi : 10.1073 / pnas.1733877100 . PMC 193540 . PMID 12920182 .
- ^ Ogawa E, Kanazawa M, Yamamoto S, Ohtsuka S, Ogawa A, Ohtake A, Takayanagi M, Kohno Y (2002). "Análisis de expresión de dos mutaciones en la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa IA" . Revista de Genética Humana . 47 (7): 342–7. doi : 10.1007 / s100380200047 . PMID 12111367 .
- ^ Collins SA, Sinclair G, McIntosh S, Bamforth F, Thompson R, Sobol I, Osborne G, Corriveau A, Santos M, Hanley B, Greenberg CR, Vallance H, Arbor L (2010). "Prevalencia de carnitina palmitoiltransferasa 1A (CPT1A) P479L en recién nacidos vivos en Yukon, Territorios del Noroeste y Nunavut". Genética molecular y metabolismo . 101 (2-3): 200-204. doi : 10.1016 / j.ymgme.2010.07.013 . PMID 20696606 .
- ^ Rasmussen BB, Holmbäck UC, Volpi E, Morio-Liondore B, Paddon-Jones D, Wolfe RR (diciembre de 2002). "Malonil coenzima A y la regulación de la actividad funcional de la carnitina palmitoiltransferasa-1 y oxidación de grasas en el músculo esquelético humano" . La Revista de Investigación Clínica . 110 (11): 1687–93. doi : 10.1172 / JCI15715 . PMC 151631 . PMID 12464674 .
- ^ McGarry JD, Mills SE, Long CS, Foster DW (julio de 1983). "Observaciones sobre la afinidad por la carnitina, y la sensibilidad a la malonil-CoA, de la carnitina palmitoiltransferasa I en tejidos animales y humanos. Demostración de la presencia de malonil-CoA en tejidos no hepáticos de la rata" . La revista bioquímica . 214 (1): 21–8. doi : 10.1042 / bj2140021 . PMC 1152205 . PMID 6615466 .
- ^ Schreurs M, Kuipers F, van der Leij FR (2010). "Enzimas reguladoras de la beta-oxidación mitocondrial como dianas para el tratamiento del síndrome metabólico" . Reseñas de obesidad . 11 (5): 380–8. doi : 10.1111 / j.1467-789X.2009.00642.x . PMID 19694967 . S2CID 24954036 .
- ^ Havugimana PC, Hart GT, Nepusz T, Yang H, Turinsky AL, Li Z, Wang PI, Boutz DR, Fong V, Phanse S, Babu M, Craig SA, Hu P, Wan C, Vlasblom J, Dar VU, Bezginov A , Clark GW, Wu GC, Wodak SJ, Tillier ER, Paccanaro A, Marcotte EM, Emili A (agosto de 2012). "Un censo de complejos proteicos solubles humanos" . Celular . 150 (5): 1068–81. doi : 10.1016 / j.cell.2012.08.011 . PMC 3477804 . PMID 22939629 .
- ^ Shrivastav S, Zhang L, Okamoto K, Lee H, Lagranha C, Abe Y, Balasubramanyam A, Lopaschuk GD, Kino T, Kopp JB (septiembre de 2013). "HIV-1 Vpr mejora la transcripción mediada por PPARβ / δ, aumenta la expresión de PDK4 y reduce la actividad de PDC" . Endocrinología molecular . 27 (9): 1564–76. doi : 10.1210 / me.2012-1370 . PMC 3753422 . PMID 23842279 .
- ^ Yeung ML, Houzet L, Yedavalli VS, Jeang KT (julio de 2009). "Un cribado de ARN de horquilla corta en todo el genoma de células T jurkat para proteínas humanas que contribuyen a la replicación productiva del VIH-1" . La revista de química biológica . 284 (29): 19463–73. doi : 10.1074 / jbc.M109.010033 . PMC 2740572 . PMID 19460752 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa 1A